年09月11日下午5点30分，我们进行了第十九期肝胆恶性肿瘤的多学科会诊。本次疑难病例讨论会历时2小时，共讨论了5个初次参加MDT会诊病例及2个既往我中心接诊病例。
本次会诊病例主要涉及病例：右乳腺癌+右肾肿瘤肺转移+小肠粘膜中低分化腺癌异时性多原发癌；晚期胆管细胞癌全身多发转移；原发性肝癌伴们静脉癌栓及双肺转移；结肠癌肝转移；原发性巨块型肝癌伴肺转移。本次公益会诊集合了肝外科、肿瘤内科、介入科、放射科及肿瘤基因组等专科对患者肿瘤的诊断治疗进行集中讨论，从患者的临床分期、治疗方式的选择、患者预后情况、医疗安全以及恶性肿瘤患者营养评估及管理等多方面对患者的诊疗计划提出了各自的观点。结合目前最新的临床进展，对患者下一步的治疗及管理给出了最佳的个体化治疗方案及指导建议，在提高患者生活质量的前提及基础上，避免过度诊疗和误诊误治，让肿瘤患者得到最佳的临床和生存获益最大化。
下图为会诊现场专家讨论精彩画面：
本次患者MDT会诊精彩分享：
1.癌症晚期患者个体化诊疗方案的选择在注重疗效的同时亦需重视患者的生存质量
患者女，68岁，40岁时乳腺癌做双乳全切术，年8月因查出右肾肿瘤晚期行右肾切除术，出院前查出双肺转移，开始服用多吉美（mg，Bid），病情控制。于年底因出现多吉美靶向药服药后的手足副作用，遂减量多吉美mg/qd+依维莫司1片/qd，副作用消失，病情控制，改为多吉美+依维莫司间隔用药（多吉美1日，mg/bid；依维莫司1日，1片/qd），至年8月中旬，期间肾癌肺转移灶疾病进展控制较好，无特别明显变化；年1月初，患者不明原因黄疸、大便灰白，行腹部核磁检查：肝内外胆管扩张，胰管扩张，胆总管胰头截断；于年1月20日行ERCP，显示十二指肠乳头增大，表面血管增粗。因球后狭窄，肠镜未能通过，取活检病理显示（十二指肠乳头）小肠粘膜中-低分化腺癌。年2月3日行超声引导下肝内胆管穿刺置管引流减黄术，2月14日行PTCD外引流途径置入金属支架；2月21日超声胃镜显示：胆总管下段占位，胰管扩张，胆道金属支架置入后改变，后尝试在十二指肠肿瘤处放入粒子进行放疗，但因未找到可放置位置而放弃，患者除口服药物治疗外无其他抗肿瘤治疗，3、4月出现梗阻呕吐症状，5月患者病情加速进展出现恶病质症状，消瘦、纳差、伴呕吐及频繁咳嗽；7月初因右臂带状疱疹接受皮肤科对症治疗期间停用靶向药物治疗；皮肤症状消失后继续原靶向药物治疗方案，8月初出现频繁呕吐、烧心反酸，至月中病人已每日不定时呕吐，呕吐物主要成分为呈稠状不能辨别种类的食物及无味液体。现咨询内科治疗及介入科是否可以针对局部梗阻做相应治疗。
诊疗结果及方案：根据患者临床症状、肝功能、肿瘤标志物指标、超声、CT、MRI等影像学资料对比分析，会诊组仔细评估了患者的疾病情况后人目前伴远处肺、骨转移诊断明确，局部考虑幽门梗阻症状（梗阻部位肿块性质待查）。此病例先后三原发癌伴腹膜后淋巴结广泛转移属于癌症较晚期，无根治手术及局部姑息手术指征，患者全身营养状况较差，不适合进行积极治疗肿瘤策略，从患者安全性角度考虑先予以支持治疗，以提高生活质量并尽量延长生存为目的。首以缓解幽门梗阻症状、改善患者整体营养状况为要。治疗以胃肠减压、引流为主，解除潴留症状，同时行肠外营养。后可考虑行三腔营养管给予患者持续的营养支持及因局部梗阻需引流的需求，若仍未解决幽门梗阻，可进一步考虑内镜下在幽门部通过支架置入解除狭窄；在营养状况整体改善后，专家建议治疗以选择全身化疗为主或选用副作用较低的靶向治疗为佳。结合患者目前疾病进展情况对口服多吉美+依维莫司药物方案评效，因其对肾癌肺转移病灶及十二指肠乳头癌病灶、新增骨转移病灶控制均无效果，建议停止此治疗方案。
专家观点分享：
1.晚期恶性肿瘤患者重视营养支持是治疗的基石以及生存质量的保障
恶性肿瘤患者存在营养不良的风险,其程度取决于肿瘤的类型、部位、大小、分期等.相对于非消化道和早期肿瘤,消化道和中晚期肿瘤对人体营养状况的影响更大.营养不良是肿瘤患者预后不良的独立危险因子，也是术后并发症的重要高危因素，影响患者的免疫功能及对治疗的耐受性和依从性，同时极大地降低患者的生存质量。多数晚期肿瘤患者的病情进展过程中，往往表现为不可逆的食欲下降、体重丢失、营养状况恶化，直至最后患者死亡，这就是肿瘤恶液质（ca-chexia）。Tis-daleMJ认为当患者的体重丢失大于稳定体重的30％时，则死亡开始出现，而且不可避免。研究报道约20%的恶性肿瘤患者的直接死亡原因是因为营养不良。因此，营养支持对该类患者显得尤为重要。营养支持不仅可以增加患者能量及各种营养素的摄入，改善患者营养状况，还可以调节肿瘤患者的异常代谢，有益于抗肿瘤治疗。从临床结局来看，营养支持能还能改善肿瘤患者的生存质量。
临床常见的营养支持方式为肠内营养和静脉营养（肠外支持），在了解患者潜在的营养不良因素，以PG-SGA法对患者进行营养状态分析与评定进而确定营养支持的方式（管饲、肠外支持）。肠外营养支持患者需耐受每日长时间大量补液且长期采用会导致患者肠道吸收功能退化，肠道黏膜发生废用性萎缩，当胃肠道允许时，临床治疗原则应遵循尽量采用肠内营养，故经口进食不能满足能量和营养需求而又保留足够胃肠道功能的患者，肠内营养为首选的支持方式，肠内营养可以最大程度的保护肠粘膜屏障，更加符合人体生理模式，保证胃肠粘膜自身的营养和及时修复，避免肠道菌群移位，减少感染概率及并发症、降低成本费用、减轻病人痛苦等优点。对生命体征平稳（血压、心率、呼吸、脉搏）且未出现多脏器衰竭的肿瘤患者以下三种情况建议给予肠内营养从而提高或维持营养状况：摄入不足导致的体重丢失；预计7天不能进食；超过10天进食量不足每日消耗量60%。
一旦决定使用肠内营养，需对预期使用时间长短、患者的病理生理、解剖、病情综合考虑以选择正确的方法。经鼻管饲有将营养物直接灌入胃或通过幽门灌入小肠两种方法。对合并有幽门梗阻、胃瘫、近端漏等症状的肿瘤患者，营养管放置到胃部存在容易返流导致误吸的严重并发症且对于胃动力减弱的患者喂养困难仍得不到解决，有胃排空障碍的患者小肠蠕动一般都存在，而且能耐受空肠营养，故推荐采用空肠营养支持方案，空肠营养管喂养可以减少误吸、反流、胃潴留的发生，增加患者对肠内营养的耐受性，适用于肠道功能基本正常而胃功能受损或吸入风险增高的患者。有研究表明空肠喂食可显著减少危重病人的肺炎发生率。需要注意一点使用经鼻空肠营养管进行肠内营养时，都推荐使用肠内营养泵进行持续输注，禁止推注，肠内营养配方的选择需遵医嘱。当经空肠进行肠内营养使用超过4周时，空肠造口是适应症，内镜下空肠造口PEJ和DPEJ技术的应用可减少手术空肠造口带来的并发症（肠梗阻、肠坏死、脓肿及瘘）。
针对此次参加MDT的患者，选择空肠营养管是其胃肠营养的最佳途径。但因患者目前为恶液质且伴有幽门梗阻、胃潴留、反复呕吐等症状存在，影像学资料显示胃极度扩大，无法直接接受空肠营养管的置入，需先下胃管行姑息性胃肠减压治疗，并禁食以缓解胃潴留症状，患者的营养支持予以全肠外静脉营养支持，一周后行造影检查评估患者是否可行空肠营养管置入。行空肠营养管置入，若患者状态允许以置入三腔鼻肠管为宜，三腔鼻肠管可一腔放置在胃中对患者行姑息性胃肠减压治疗，一腔放置在空肠内为患者建立肠内营养支持，余下一腔为冲洗管，一旦阻塞可由此进行冲洗；若置入三腔营养管后若幽门梗阻症状仍未缓解，可考虑幽门局部扩张治疗，行造影检查评估后在幽门部放入支架，若患者行肠内营养4周后的仍存在胃排空障碍，通过空肠造口术或PEJ、DPEJ进行肠内营养是患者获得长期营养支持的有效方法。
2.多原发癌晚期患者个体化治疗方案的科学选择
多原发癌(multipleprimarycarcinoma,MPC)是指同一个体同时或先后发生两种或两种以上原发性恶性肿瘤。它以出现时间的先后分为两种:同时性MPC和异时性MPC。多原发癌涉及全身多个器官，与转移瘤的鉴别有难度。
多原发癌与转移瘤的主要鉴别点为：1）转移瘤多发生在骨、肺和肝等，而多原发恶性肿瘤有相对应的位置；2）在影像学中，转移瘤为多发、密度均匀、轮廓清晰的圆形灶，而多原发恶性肿瘤为孤立病灶；3）当首发恶性肿瘤无复发，也无周围淋巴结转移时，发现其他部位肿瘤，应考虑为多原发恶性肿瘤。病理是诊断肿瘤的金标准，对于疑似原发癌可行病理活检。现阶段尚无对多原发癌有特殊的治疗方案，几乎所有的文献都支持根据肿瘤部位、病理分期、全身情况选择手术、放化疗为主的根治性治疗方法，术前、术后可辅助放化疗。具体治疗方案的选择需综合患者的肿瘤生物学特点，判定患者的预后以及哪种治疗对患者更有价值，进而为患者制定个体化治疗方案；若患者能通过病理活检取得足够的病变部位组织，通过基因组学、代谢组学和蛋白组学组学检测，进而在检测结果指导下更合理的选择靶向药物及免疫检查点抑制剂，制定精准的个体化治疗方案可为患者带来更好的临床获益。
本次参加MDT的患者为异时性多原发癌晚期患者，已行乳腺癌切除术、右肾肿瘤切除术，现危及生命的主为十二指肠乳头癌伴淋巴结转移，具体病理分型为小肠粘膜中低分化腺癌，肺部有肾癌转移灶、新的影像学资料显示还伴有骨转移未确诊来源，在选择全身性治疗方案时需主要考虑如何有效控制十二指肠乳头癌病情进展并兼顾控制肺部转移病灶。
在所有的消化系统恶性肿瘤中，十二指肠乳头癌不到1%，但是在壶腹周围恶性肿瘤（胆总管末端、胰头部及十二指肠主乳头的恶性肿瘤统称）中，十二指肠乳头癌占第二位，且有逐年增加趋势。十二指肠乳头癌由于病变位置特殊，易浸润胰腺、胆管及邻近十二指肠，一般早期即可引起胆道下段梗阻症状，临床表现为进行性无痛性黄疸，其转移途径主为淋巴管转移。十二指肠乳头部恶性肿瘤几乎均为腺癌，淋巴瘤很少。原发性十二指肠乳头腺癌属于小肠腺癌中的十二指肠腺癌范围，原发性十二指肠腺癌在临床上较为罕见，具体应归属于十二指肠粘膜腺上皮的恶性肿瘤，在全部的消化道肿瘤中占0.35%，其中转移性十二指肠腺癌的预后较差，中位总生存时间为8个月左右。Ryder等回顾了治疗十二指肠腺癌的40年经验，发现无法接受手术的晚期患者1年生存率不足50%。Ｈｅｎｉｆｏｒｄ等认为：十二指肠癌患者的首发症状与预后有一定关联，以体质量下降和肠梗阻为首要表现的患者，其平均生存时间短于以慢性消化道出血为首要表现的患者。
根治性手术切除是唯一治愈十二指肠乳头癌的方法，手术方式包括胰十二指肠切除术（PD）、局部切除术、开腹或腹腔镜辅助十二指肠乳头肿瘤局部切除、内镜下十二指肠乳头肿瘤局部切除术（EP）,综合B超\CT\MRCP、内镜、活检（十二指肠镜、ERCP及乳头部活检确诊）、EUS\IDUS（明确病变侵犯程度）等诊断方法判定病灶的大体表型、分化程度、十二指肠浸润及胰管侵犯与否来判定是否有手术指征及选择手术方式。
对无法切除的十二指肠乳头癌需接受姑息性疗法，目的是解决因肿瘤引起的梗阻性黄疸及胃出口梗阻，改善患者的生活质量。姑息性疗法包括：1）胆总管空肠吻合术及胃空肠吻合术;2）内镜植入胆管或十二指肠支架；3）经皮、经肝以介入方法放置胆管引流或植入支架。
针对全身性药物治疗，小肠腺癌因发病率相对较低，国内外均未见到前瞻性多中心随机对照研究，尽管缺乏随机对照研究证据，但多项回顾性或对比性研究结果显示姑息化疗在生存期方面优于最佳支持治疗，故对转移性小肠腺癌全身化疗仍然被认为是主要的治疗方法。5-氟尿嘧啶、卡培他滨、奥沙利铂、顺铂、吉西他滨、伊立替康可作为晚期小肠腺癌全身化疗的药物选择。年，MDAnderson癌症中心报道了卡培他滨联合奥沙利铂一线治疗晚期小肠和壶腹部腺癌的Ⅱ期临床研究结果，30例患者的化疗有效率达50%，中位疾病进展时间为11.3个月，中位总生存时间为20.4个月。日本Tsushima等报道的一项多中心回顾性研究，共纳入例不可手术切除的小肠腺癌化疗患者，结果显示氟尿嘧啶联合奥沙利铂方案的中位无进展生存期mPFS和mOS均为最好（8.2个月和22.2个月）；年Mcwilliams等前瞻性的II期临床试验显示使用CAPOXIRI化疗方案可获得39%的有效率，PFS可达8.7个月，mOS12.7个月；年Xiang等前瞻性的II期临床试验显示使用FOLFOX化疗方案可获得48.5%的有效率，PFS可达7.8个月，mOS15.2个月；国内多项回顾性研究结论显示氟尿嘧啶为基础的化疗方案对延长转移性小肠腺癌的生存期是有意义的。
分子靶向治疗药物目前正越来越多地走向临床，逐步应用到很多类型的肿瘤治疗。小肠腺癌生物学行为的基础研究报道不多，Overman等曾报道小肠腺癌患者中VEGF-A和EGFR高表达，表达率分别为91%和71%，而KRAS突变率与结直肠癌类似，提示这种患有少见肿瘤的患者可能从EGFR和血管内体生长因子受体的靶向治疗中获益，但目前尚未见到分子靶向临床试验研究报道。由于小肠腺癌的生物学特性更类似结直肠癌，在靶向治疗药物或免疫治疗药物的选择上多参考结直肠癌用药，靶向药物可选择药物为贝伐珠单抗、瑞戈非尼及抗EGFR的单克隆抗体。贝伐珠单抗是重组的人源化单克隆抗体，能与VEGF结合并阻断其生物活性。贝伐珠单抗在结直肠癌中有着明显的抗癌作用。Bennouna等进行了一项随机Ⅲ期临床试验(NCT)，研究纳入了例经贝伐珠单抗和一线化疗药治疗失败的转移性结直肠癌患者，按1∶1随机分为两组，接受二线化疗药物联用或不联用贝伐珠单抗治疗，结果显示，联用贝伐珠单抗组患者的OS显著延长(11.2个月∶9.8个月，P＝0.)。
此次参加MDT会诊的患者目前体内危及生命的癌种主为十二指肠乳头腺癌，患者目前的十二指肠乳头癌病变部位已无法手术切除，肺部肾癌转移灶影像学资料亦提示肺部多发小结节灶活性增强，且患者目前营养状况很差，为恶液质，全身性药物治疗方案选择时因身体状况不能耐受对十二指肠乳头癌有效的化疗方案，故建议选择抗血管生成靶向药物治疗方案，且选择靶向药方案时以能兼顾这两个癌种并能保证患者用药安全性为最佳。
肺部肾癌转移病灶的治疗药物选择参考肾癌治疗药物。患者肾癌病理活检为透明细胞癌，序贯靶向治疗是晚期肾透明细胞癌的标准治疗方案，通过多种靶向药物轮换使用，患者的中位疾病控制时间可达到30个月左右。肾癌的靶向药物就是两类，一种是抗血管生成的酪氨酸激酶抑制剂，还有一种是mTOR抑制剂，治疗用的靶向药物主要是通过VHL/HIF/VEGF和PI3K/AKT/mTOR两种信号通路发挥作用。透明细胞肾癌具有VHL基因突变（突变频率达36%），这导致肿瘤细胞产生很多的VEGF蛋白，VEGF过多使得血管生成增加。目前FDA已批准9种靶向治疗药物用于晚期肾细胞癌，分别是：舒尼替尼、替西罗莫司、帕唑帕尼、阿西替尼、索拉非尼、卡博替尼、依维莫司、乐伐替尼和贝伐珠单抗。
在具体选择靶向治疗药物时还需考虑安全性问题，对于晚期癌症患者生存期和生活质量同样重要。专家在仔细询问过患者的临床症状，并结合肿瘤标志物检查结果、治疗前后影像学资料进行评效，确定目前的索拉菲尼+依维莫司治疗方案对肿瘤的疾病进展已无控制作用，建议停用该方案，患者目前未合并出血症状，因患者未做基因检测，且患者目前身体状况不适宜再次行十二指肠乳头部病理活检进行基因测序，无法依据基因检测结果以更精准的选择靶向或免疫药物治疗方案，故根据既往文献资料及临床实践经验性选择用于全身治疗的靶向药物治疗方案，专家给出了建议患者选择贝伐珠单抗这个可以兼顾两个癌种的抗血管生成靶向治疗药物的治疗方案。并建议在患者营养状况整体改善后，可耐受化疗方案时增加氟尿嘧啶化疗方案联用以增强整体治疗效果。
2.对晚期不可切除结肠癌肝转移精准医疗方案的选择
患者因“食欲不振2月余，右上腹疼痛1月余”入院，年7月行腹部CT发现多发肝转移癌表现，局部十二指肠管壁增厚，考虑占位；CEA大于，CA大于。年8月2号入院，查CEA.2，CA大于，CA：.6，胃镜：慢性萎缩性胃炎胃底粘膜充血。年8月7日肠镜：结肠癌，直肠乙状结肠炎。8月9日行病理活检：升结肠腺癌，考虑结肠癌肝转移（IV期），行XELOX方案化疗2周期，期间肿瘤指标下降，影像学资料评价病灶控制住了，9月23日行基因检测，为热点检测，检测结果为KRAS-mut;NRAS-null;BRAV-VE-null。此次前来会诊咨询下一步治疗方案。
诊疗结果及方案：会诊组仔细询问了患者既往病史、治疗方案及目前身体状况，治疗前后CT、核磁、Pet-CT等影像学资料仔细对比分析，明确结肠癌肝转移诊断，经过仔细的分析评效，认为当前化疗有效，可继续XELOX化疗。基因检测有RAS突变发现，如患者无出血危险因素及血栓性疾病，根据偱证医学依据，建议增加联用靶向药物贝伐珠单抗（安维汀）以增效。患者因肝部多发转移灶，原则上无局部手术指征，针对结肠部位病变目前不建议手术切除，建议化疗+安维汀联合方案2个疗程后检查腹部CT和(或)MRI检查，予以评估，届时再次参加MDT评效，再确定下一步治疗方案。
专家观点分享：
肝转移是结直肠癌治疗失败的主要原因之一。约25%结直肠癌患者初诊时已发现肝转移，在疾病发展的过程中约50%患者最终发生肝转移。结直肠癌肝转移的治疗采取以手术治疗为主，多种治疗方式有机结合的综合治疗。肝转移灶的Ｒ０切除仍是目前可能治愈结直肠癌肝转移的唯一方法。据文献报道，结直肠癌肝转移手术治疗后5年、10年、20年生存率分别达37.0％、28.0％和24.0％，而未经治疗的患者中位生存期不足12个月。因此，结直肠癌肝转移患者治疗方式的选择对其预后有重要意义。
对于符合手术适应证的患者推荐在适当的时机施行手术治疗。部分初诊无法切除的肝转移灶，经过系统的综合治疗后可转为适宜手术切除，其术后5年生存率与初始肝转移灶手术切除的患者相似。此类患者应当采取较为积极的诱导方案，应用有效的强烈化疗，并考虑联合肝动脉灌注化疗及分子靶向药物治疗。对于肝转移灶始终无法根治性切除的患者，综合治疗也可明显延长中位生存时间，控制疾病快速进展，明显改善生命质量。因此，积极的综合治疗对于适合强烈治疗的不可切除结直肠癌肝转移患者同样意义重大。
结直肠癌的精准医学精髓是有针对性地实施个体化治疗，其基本内涵包括临床和分子层面上的精准诊断、精准分类以及精准治疗。要实现对患者的精准治疗，需要了解其临床特征、病理类型，还有与临床实践密切相关的MSI、POLE、RAF和HER2等，同时还需要结肠癌的病理学分类，治疗方案的选择应基于对患者治疗前的精确评估。多学科团队综合诊治模式（MDT）是践行结直肠癌肝转移规范化诊疗的最佳模式。对于结直肠肝转移患者的治疗，其核心原则是还是以原发病灶的治疗方案为主。比如结直肠癌在肝上的转移灶，首先考虑做化疗，或者做靶向治疗。在全身治疗有效的基础上强调局部损毁性治疗，综合利用手术、放疗和射频消融等局部治疗手段及化疗、靶向治疗、免疫治疗等全身治疗手段，以最大程度延长疾病控制时间，甚至达到治愈目的。全身治疗过程中需定期行影像学检查，评估转移病灶变化，并于MDT讨论，以确保局部治疗于恰当的时机介入。这是长期而连续的诊疗过程，目标是确保最佳疗效及安全性，最大程度保证生存质量，避免过度或无效治疗。英国的一项前瞻性临床试验入组例结直肠癌肝转移患者，对MDT的疗效进行为期10年的研究。结果表明MDT诊疗模式能使结直肠癌肝转移患者生存获益。国内的一项回顾性研究也提示，应用MDT治疗的结直肠癌患者能在术前更早发现肝转移灶，更多MDT诊疗的患者早期接受肝切除手术，肝切除率明显提高（40%vs.10%，P=0.），进而转化为生存延长。
对于结直肠癌肝转移的患者若为肿瘤潜在可切除，通过化疗转化可以达到良好治疗效果；预估生存期达半年以上且能够耐受强烈治疗的患者归类为临界可切除患者，在患者经济条件许可的条件下化疗，或根据基因检测的不同结果采用不同靶向治疗方案，每2个月进行一次评估，假设半年后转化不成功，则进入后续维持治疗。我们建议结直肠癌肝转移的患者长期参加MDT会诊以获得最大的生存获益。
对于肝转移灶有潜在R0切除可能的患者施行转化治疗至关重要。转移灶出现的早期退缩更是预后的重要指标之一。5－FU/LV(或卡培他滨)联合奥沙利铂或伊立替康的化疗方案具有较高的转化切除率(1b类证据，A级推荐)，应该作为首选。如果化疗联合分子靶向药物可以进一步提高转化率(1a类证据，A级推荐)。现有的研究结果显示：RAS野生型患者，双药化疗联合EGFR单抗应该是治疗的选择，在版NCCN指南中，对于RAS野生型转移性结直肠癌一线靶向治疗的推荐，明确指出抗EGFR靶向治疗在一线治疗中的使用“仅限于原发瘤位于左侧结肠者”。原发瘤部位对EGFR单抗疗效预测的最强有力证据来自CALGB/SWOG研究。该结果显示，对于全RAS野生型转移性结直肠癌患者，原发瘤位于右侧时，一线接受含贝伐珠单抗治疗的患者较西妥昔单抗治疗者具有更长的OS，而当原发瘤位于左侧时，接受西妥昔单抗治疗者较贝伐珠单抗治疗者具有更长的OS。RAS突变型患者，双药化疗联合贝伐单抗或三药化疗联合贝伐单抗是优选方案。应该每2个月对患者进行一次疾病状态评估，避免可切除患者的过度治疗。在治疗2个月后第一次评估时，如果有证据显示肿瘤缩小，应该推荐患者接受潜在根治性手术或最适当的LAT，以期消灭所有残存的肿瘤（即R0切除，NED）。
如果第一次评估时患者没有治疗反应，建议更换双药化疗方案来争取手术切除的最大机会。如果出现肿瘤退缩，但患者不适合手术，此时应该继续联合方案化疗，并根据RAS和BRAF基因突变状态来加用合适的生物靶向制剂。当出现疾病进展证据时，应该更换为二线治疗。出现不可耐受的毒性反应，也可能需要更换为另一种替代的治疗方案。FOLFOXIRI也有较高的切除转化率，但毒性较大，可以作为5－FU/LV(或卡培他滨)联合奥沙利铂或伊立替康化疗联合分子靶向药物治疗的替代方案，尤其在分子靶向药物无法使用且患者体质较好的情况下作为首选(2a类证据，B级推荐)。目前该方案联合贝伐珠单抗的研究有较好的临床数据，但仍需进一步深入探讨，可在严格选择的患者中谨慎应用(2b类证据，B级推荐)。
对于肝转移灶始终无法R0切除的患者，5－FU/LV(或卡培他滨)联合奥沙利铂或伊立替康的化疗方案是首选，也可以联合分子靶向药物治疗(2b类证据，B级推荐)。RAS野生型患者，首选两药化疗联合一个EGFR单抗，尽管两药化疗联合贝伐单抗也是一个同样有效的替代方案，三药化疗±贝伐珠单抗也可以作为备选方案用于挑选过的、身体很适合且治疗愿望积极的患者。RAS突变型患者，两药化疗联合贝伐珠单抗是首选治疗方案。三药化疗±也可以作为备选方案用于挑选过的、身体很适合且治疗愿望积极的患者。应该每2个月对患者进行一次疾病状态的评估。如果患者没有出现肿瘤进展且没有严重毒性，不应该改变治疗方案。
病情进展后的化疗选择：①FOLFOX(或CapeOX)、FOLFIRI方案或联合分子靶向治疗，如果病情进展可以考虑互为二线，仍可考虑与分子靶向药物联合应用。如果病情第2次进展，则可以改用西妥昔单克隆抗体治疗(未用过此类药者)或进行最佳支持治疗(2a类证据，B级推荐)。②5－FU/LV联合分子靶向治疗后如果病情进展，应改用FOLFOX、FOLFIRI或CapeOX(均可联合分子靶向治疗)，病情再次进展时进行最佳支持治疗(3b类证据，B级推荐)。
诱导化疗后病情缓解或稳定，但肝转移灶仍无法R0切除时可考虑进入维持治疗(如采用毒性较低的5－FU/LV或卡培他滨单药，均可联合贝伐珠单克隆抗体)或暂停化疗，以降低持续高强度联合化疗的毒性反应(2a类证据，B级推荐)。上述治疗期间可在适当时机联合应用肝动脉灌注化疗或肝动脉化疗栓塞，有助于延长疾病无进展时间和总体生存时间(2b类证据，B级推荐)。尤其是肝动脉灌注化疗灌注含伊立替康或阿霉素的药物洗脱微球，可以进一步提高疗效。但是单独应用这些治疗并不比全身化疗更具优势。
结直肠癌确诊时合并无法手术切除的肝转移是否需先切除结直肠癌原发病灶：(1)结直肠癌原发灶存在出血、梗阻症状或穿孔时，应先行切除结直肠癌原发病灶，继而全身化疗(或加用肝动脉灌注化疗，可联合应用分子靶向治疗)(1a类证据，A级推荐)。治疗后每6～8周进行肝脏超声检查、增强CT或(和)MRI检查，予以评估。如果肝转移灶转变成可切除时，即予以手术治疗；如果肝转移灶仍不能切除，则继续进行综合治疗。
(2)结直肠癌原发灶无出血、梗阻症状或无穿孔时可以行全身化疗(或加用肝动脉灌注化疗)，时间为2～3个月，并可联用分子靶向治疗(1a类证据，A级推荐)。如果转移灶转化成可切除时，即手术治疗(一期同步切除或分阶段切除原发病灶和肝转移灶)；如果肝转移灶仍不能切除，则视具体情况手术切除结直肠癌原发病灶，术后继续对肝转移灶进行综合治疗。也可选择先行切除结直肠癌的原发病灶，继而进一步治疗，具体方案同上(4类证据，C级推荐)。但是，对于结直肠癌原发灶无出血、梗阻症状或无穿孔时合并始终无法切除的肝转移灶患者是否必须切除原发灶目前仍有争议。
版NCCN指南中首次将免疫检查点抑制剂程序性死亡受体（PD-1）单抗pembrolizumab和nivolumab推荐用于具有dMMR/MSI-H分子表型的转移性结直肠癌的末线治疗。Keynote研究入组例MSI-H/dMMR肿瘤，包括结直肠癌患者90例，Keytruda有效率36%。年5月FDA批准Keytruda治疗MSI-H或dMMR的成人和儿童晚期或转移性实体肿瘤患者。Checkmate为Opvido±ipilimumab治疗既往标准治疗失败的MSI-H/dMMR结直肠癌，Opvido单药有效率为31.1%，1年生存率73.8%，年7月FDA加速批准了Opvido治疗化疗失败的MSI-H/dMMR的结直肠癌。遗憾的是MSI-H的患者在晚期肠癌约占3%-5%，这就意味着微卫星稳定的结直肠癌患者在免疫治疗领域中还面临很大的困境。主要在于MSI-H的结直肠癌患者比例太低，除了MSI-H，免疫治疗对于POLE基因突变同样有效，但POLE基因突变也仅占1%左右。在临床过程中，面临的最大挑战就是微卫星稳定的患者如何去接受免疫治疗。
目前，在国际上进行的相关探索基本策略为I-O联合治疗。
第一种方式为I-O联合I-O：Nivolumab（PD-1检验点抑制剂）+ipilimumab（CTLA-4检验点抑制剂）9个月的PFS率为77%，12个月的生存率为74%，联合治疗使得80%病人肿瘤相比基线缩小，大部分病人至数据截止时持续缓解。年ESMO更新结果，不论PD-L1、BRAF和KRAS突变的状态均能从联合治疗中获益，不论是否有Lynch综合征也均能获益。
第二种方式为I-O联合靶向药物，初步数据显示可以取得像其它免疫敏感型的瘤种类似的结果。PD-L1联合MEK抑制剂治疗MSS的mCRC患者。Ⅰ期研究纳入23例患者，ORR17%，atezolizumab±cobimetinib或瑞戈非尼治疗既往经治的mCRC的III期随机研究正在进行。
第三种方式I-O联合化疗：II期单臂研究pembrolizumab联合mFOLFOX6治疗MSS晚期CRC，纳入30例患者，中位PFS16.9个月，中位OS18.8个月，ORR40%。免疫联合治疗还包括免疫联合放疗以及与其它细胞因子的联合，到目前为止已经有很多联合的临床研究在进行中，但仍缺乏循证证据指导临床。
3.乐伐替尼用于多线治疗失败后巨块型肝癌的临床案例
患者原发性肝癌12*12*15cm，行TACE术（碘油+顺铂）三次后开始服用多吉美，1月后复查发现肝内出现新病灶，评效多吉美治疗无效，于年2月换为乐伐替尼口服至今，换药后肝部肿瘤在缩小无新发病灶，AFP从1降至40,年4月复查疑左肺有转移灶，且从今年7月开始AFP指标复查持续升高，9月复查CT结果显示：肝右前叶巨大软组织肿块影，最大截面8*10cm，其内见多发碘油样致密影，增强后未见明显强化；肝内多发小灶样低密度无强化影，边界清晰。双肺见多发小结节灶，边缘清晰，左肺上叶大者直径约0.7cm，较前肺部病灶有进展，现咨询下一步治疗方案。
诊疗结果及方案：专家对患者影像学资料仔细分析，患者影像学资料显示在改为靶向药物乐伐替尼治疗后，肝内未出现新增病灶，且原有肝内多发小灶治疗前后对比虽仍有活性但病灶明显缩小，仅左肺上叶病灶较前肺部病灶有进展，对目前的治疗方案评估为有效，因患者病情得到了有效控制可持续目前治疗方案，因患者目前身体状况良好可增大药物每日服用的剂量以增强疗效，建议将乐伐替尼剂量增加至17mg/QD（现12mg/QD）,同时可考虑对肝及肺上的局部病灶行减瘤治疗，肝上的大病灶建议先做介入。肺部病灶因无新发病灶，仅为2个孤立病灶可行局部放疗（因仍存轻度增大可能）；患者肝功能指标升高，建议增加易善复改善肝功能；患者进一步咨询是否需要在原来方案上联合来那度胺以增强疗效，因目前无确切的循证证据证明该药在肝癌治疗有效，建议在微调剂量下维持目前方案，遵循有确切证据的治疗方案。
温馨小提示:
协和肝胆恶性肿瘤多学科会诊已建立起更加长期、稳定的随访监测体系，对于既往会诊过的患者，提供长期的随访、问诊及咨询服务。希望报名或已进入会诊的患者可用扫描识别下方“病历夹”，按操作提示流程，完善既往相关临床资料，在之后的任何时刻均可将最新结果、最近身体状况、想咨询的临床问题发送至“病历夹”，会有专业人员进行回复，对于临床难题，我们也将定期组织专家组进行讨论解答。
协和肝胆恶性肿瘤精准及免疫治疗多学科会诊公益项目自年10月正式启动以来，接受免费公益性会诊的患者已逾百人，涉及病种除了含晚期恶性肝胆肿瘤，还包括了肝内血管内皮瘤、外皮瘤、韧带纤维瘤、混合癌等多种罕见难治性肿瘤。已经为部分患者提供了免费的外周血肿瘤基因检测且报告均已返回给患者，参与会诊的患者均进行了系统的监测随访。
以前对肝胆肿瘤往往是单一的治疗，患者到了内科可能就做化疗，到了外科就做切除，但是这种治疗并不能最大限度提高患者的治疗效果。对于晚期肿瘤，尤其是肝胆恶性肿瘤，多学科会诊的临床需求只增未减，这也促使我们构建了一支志同道合、志在改善晚期肿瘤治疗现状的多学科、多领域的会诊团队，探索有益、有效的诊疗模式，加快肿瘤研究进展向临床的转化。
项目依托
肿瘤精免(即肿瘤精准医疗及免疫治疗)公益项目
肿瘤精免公益项目由北京大学医学部校友倡导并发起，是一个致力于推动经济困难的肿瘤患者的关怀和救助服务，加强社会公众对肿瘤精准医疗和免疫治疗的知识普及，促进患者群体的药物可及性，通过政策倡导推动政府部门出台肿瘤的防治和医保政策的公益项目。我们通过联医院、医院、北医三院在内的医院的肿瘤学领域专家，构建多学科诊疗模式（MDT）的强大专家团队，同时联合各大知名肿瘤学领域的科研机构、生命科学及医药领域的知名公司，提供最前沿的技术支持。我们的最终目标是尽可能延长每个肿瘤患者的生存期、改善肿瘤患者的生存质量，在肿瘤治疗领域实现MDT诊疗模式，为肿瘤的预警、预防、诊断、干预和药物筛选提供新思路、新途径。
中国社会福利基金会大病救助工程
大病救助工程是由中国社会福利基金会发起设立的大病救助公益项目，旨在搭建全国公募平台，通过整合包括政府、大病救助NGO、爱心企业、医疗机构、媒体、志愿者团队和社会公众等各类社会资源，为大病困境群体提供专业实效的救助服务和公募筹款等支持。
如患者在治疗中遇不可抗拒因素停止治疗，该患者剩余捐款将用于大病救助工程紧急救助医疗拨款使用。
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