益肾化湿颗粒原名慢肾安，是广州康臣药业有限公司历时数年研制的第6类中药新药，于年3月由中华人民共和国国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准上市（国药准字Z0250）。该药适用于慢性肾小球肾炎（Scr＜2mg/dl）脾虚湿盛证出现的蛋白尿，兼见水肿，疲倦乏力，畏寒肢冷，纳少等。
近年来随着临床应用经验的积累，益肾化湿颗粒治疗慢性肾病的疗效得到广泛认可，同时也存在较多超说明书使用的现象。为了进一步指导和规范益肾化湿颗粒在CKD治疗中的临床应用，中华中医药学会邀请了国内中西医肾脏病临床、药理学和统计学等方面的专家，对益肾化湿颗粒的上市前后的相关研究成果进行了回顾、整理和分析。同时，结合相关专家的临床应用经验，形成《益肾化湿颗粒治疗肾脏病临床应用专家共识》，以期丰富其适应证，完善其现有应用指导方针，指导其临床合理应用。
一、专家共识形成方法
本专家共识严格遵守《中医临床实践指南制修订中专家共识技术规范》，采用名义组法（nominalgrouptechnique,NGT）制定。由中华中医药学会肾病分会主任委员王耀献教授和副主任委员兼秘书长杨洪涛教授共同主持，召集国内中西医肾脏病临床、药理学和统计学等方面的专家，通过两轮会议对共识内容进行评判和讨论及再评判和讨论，形成共识初稿。共识形成初稿后，向广大肾病临床专家公开征求意见，经讨论后，专家组做出相应修正，形成共识终稿。本专家共识文献证据来源为CNKI、万方、维普、Sino－Med、Pubmed、Embase和CochraneLibrary中的central数据库，检索词为“益肾化湿颗粒”、“YiShenHuaShi”，检索时间范围为年1月至年3月，纳入研究类型包括随机对照研究、非随机对照研究、队列研究和病例对照研究，并参考益肾化湿颗粒的药理、毒理基础研究及上市前（Ⅱ、Ⅲ期）临床研究。
二、组方之中医理论
肾为水脏，主固摄，主津液，主藏精化气，而元气是生命活动的原动力，更是构建人体防卫功能的中坚力量；肾中精气有赖于脾胃运化的水谷精微的培育和补养才能不断充盈，并化生出元气，可见脾为元气化生之本；同时又必须依赖于肾的藏精功能，使脾胃化生的精气留存于体内，脾胃与肾协同作用，相互为用。脾胃同居中焦构成表里关系，脾健则胃和，胃病则脾衰。脾宜升、胃宜降方能使机体气机水液升降协调，促进饮食水谷消化和水谷精微吸收、传输。若外感水湿，困遏脾阳，或饮食劳倦等损及脾气，都会造成脾胃虚弱，升降失司，运化水液功能障碍，痰饮水湿内生，形成水湿之后，反过来困遏脾气，致使脾气不升，脾阳不振，形成湿困脾，清气不升，浊阴不降，则脾胃同病相连，水浸其中，外泛为肿，发生水肿之病［1－2］。又且“湿邪”贯穿于慢性肾病始终，脾主升清统摄，肾主固摄，清阳得升，统摄有权，固摄有度，故精微物质（蛋白质）不易丢失，脾胃运化水湿有常，肾主水功能正常，则水液不易潴留，浮肿症状不易产生。临证治疗中应用健脾益胃，升阳除湿，则阳光普照，阴霾自散。
张琪教授之学术思想：“脾肾虚衰是肾病蛋白尿的病机关键；脾肾亏虚所夹水湿、湿热是肾病蛋白尿的主要病理产物；脾肾气阴两虚，寒热错杂是肾病蛋白尿病机演变的基本特征；培脾固肾是治疗肾病蛋白尿的根本大法。”亦合此道［3－4］。益肾化湿颗粒以李东垣《脾胃论》中“肺之脾胃虚论”之名方“升阳益胃汤”原方（又一说出自东垣之《内外伤辨惑论》卷中）为底。原方主要治疗脾胃气虚所致之肺病。方中黄芪、人参、白术、炙甘草补元气而健脾胃，气旺则升发有力；羌活、独活、柴胡、防风等诸风药，味薄气轻而升散之力强，功可升举阳气，气升湿化，祛风除湿，可免滋补而恋邪之忧患；白芍养血和营而敛阴，又可防诸风药辛燥太过耗气伤阴；黄连、茯苓、泽泻、半夏、陈皮清热除湿，茯苓、泽泻又可导湿热从小便排出，浊邪去，而清阳得升。诸药合用，补泻有度，升降相宜，具有益气升阳、健脾益胃、化湿清热之功效；适用于脾胃气虚，清阳不升，湿郁生热之证。即升阳益胃汤虽名益胃，实则升阳益脾［5］。
“益肾化湿颗粒”以李东垣之“升阳益胃汤”为方底，其组方并无传统治肾之药，缘何可治肾并“益肾化湿”？纵览自古阐释脾－肾间关系之医论医籍，脾肾互为人体先天、后天之本；肾中精气有赖于脾胃运化水谷精微的培育和补养才能不断充盈，并化生出元气，而元气则是生命活动的原动力。肾病后期多见水湿浸渍，脾胃化生乏源；益肾化湿颗粒以其组方，具有益气升阳、健脾益胃、化湿清热之功效，正合慢性肾病脾肾虚衰之病机关键及升阳除湿、建中焦、培脾固肾的治疗思想，辨机治病，故虽未见“治肾”而能“益肾”。
三、现代药理学研究
1.益肾化湿颗粒的药理药效：益肾化湿颗粒在多种动物模型中均展现出较好的药效作用，且疗效呈剂量依赖性增强。
（1）益肾化湿颗粒对用阳离子化牛血清白蛋白（C－BSA）造成家兔慢性肾小球肾炎，具有明显的防治作用。益肾化湿颗粒给药6周明显降低24h尿蛋白、血清尿素氮，高剂量组还降低血清肌酐；病理组织学检查表明，益肾化湿颗粒各剂量组均能明显减轻C－BSA对肾脏的损害，明显抑制肾小球直径和肾小球细胞数的增加。（2）益肾化湿颗粒对大鼠Heymann肾炎有明显的治疗作用。益肾化湿颗粒给药4周明显降低24h尿蛋白定量；病理组织学检查表明，益肾化湿颗粒各剂量组均能明显减轻同种免疫复合物对肾脏的损害，明显减少肾小球直径，明显减少肾小球细胞数；对血清肌酐和尿素氮无明显影响。（3）益肾化湿颗粒具有明显的利水渗湿作用。益肾化湿颗粒连续灌胃给药3d，对水负荷大鼠具有明显的利尿作用；连续灌胃给药2周，明显增加氯化汞致肾功能衰竭大鼠的24h尿量。（4）益肾化湿颗粒具有明显的抗炎作用。益肾化湿颗粒连续灌胃给药10d，对巴豆油致小鼠耳肿胀具有明显的抑制作用；连续灌胃给药7d，对鸡蛋清致大鼠足跖肿具有明显的抑制作用。
综上所述，益肾化湿颗粒在多种动物模型中均展现良好、可靠的治疗作用，其药理药效与该药的功能主治基本相符；亦与临床研究报道相符。
2.益肾化湿颗粒的作用机制：研究显示，益肾化湿颗粒可改善糖尿病肾病大鼠的BUN、Scr、肾脏肥大指数等，其可能是通过降低肾小球FoxO1的表达，减少肾小球凋亡，从而达到保护肾脏，改善肾脏功能的作用［6］。另一项研究表明，益肾化湿颗粒上调糖尿病肾病小鼠肾脏足细胞裂孔隔膜蛋白(nephrin,podocin)及降低血小板衍生生长因子受体β（PDGFRβ）的表达，减轻糖尿病肾病小鼠尿蛋白排泄，具有肾功能保护作用［7］。胞外信号调节激酶（ERK）通路的活化在糖尿病肾病的发生和发展过程中发挥着重要作用。赵毓芳等研究发现益肾化湿颗粒能够有效降低糖尿病肾病大鼠肾皮质中ERK的活化，从而起到肾脏的保护作用［8］。
以上研究表明，益肾化湿颗粒可能是通过多种途径发挥肾脏保护作用。已有机制研究主要在糖尿病肾病领域，益肾化湿颗粒对其他慢性肾病的保护机制需进一步研究。
四、益肾化湿颗粒的临床应用
1.慢性（肾小球）肾炎：慢性肾小球肾炎是一种慢性炎性反应性疾病，近年来发病率逐年升高，临床主要表现为血尿、蛋白尿、水肿和高血压。如不及时治疗，该病将逐渐发展成慢性肾功能衰竭而危及患者生命。
Ⅱ、Ⅲ期临床试验结果表明，经过8周治疗，益肾化湿颗粒对脾虚湿盛证慢性肾小球肾炎有较好的治疗作用，明显减轻患者浮肿、疲倦乏力、食少纳呆或便溏、畏寒肢冷、腰脊酸痛等症状体征，减少蛋白尿、血尿，稳定肾功能，其中对蛋白尿的疗效优于对照组。多项观察性临床研究结果亦表明，在接受低盐、低脂、优质低蛋白饮食，降压、抗凝、肾功能保护等基础治疗的基础上，服用益肾化湿颗粒治疗可显著降低慢性肾小球肾炎患者尿白蛋白排泄量［9－10］。血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）是临床常用的降压药，如贝那普利、氯沙坦和缬沙坦。临床实践表明，该类降压药可平稳、有效地降低血压，还可减少尿蛋白的排出。益肾化湿颗粒联合氯沙坦、缬沙坦或贝那普利可明显改善患者肾功能和临床症状，并缓解不良反应［11－17］。此外，有研究者发现，益肾化湿颗粒联合健脾益肾方治疗慢性肾炎疗效显著，能有效改善病情，提高患者生存质量［18］。
益肾化湿颗粒用于慢性（肾小球）肾炎脾虚湿盛证患者，给药剂量为1袋/次，3次/d，常用治疗周期为2~3月，可以降低慢性肾炎患者的蛋白尿，调节机体免疫功能，可利水消肿、升阳健脾、益肾化湿。益肾化湿颗粒可与ACEI或ARB等RAS抑制剂联用，未见明显不良反应。
2.糖尿病肾病：糖尿病肾病（diabeticnephropathy，DN）是糖尿病微血管并发症之一，典型改变为肾小球微循环障碍和微血管基底膜增厚，表现为糖尿病性肾小球硬化症。糖尿病患者随病程延长发生DN的概率增加，可出现持续蛋白尿、水肿、高血压等并发症，进而导致肾功能衰竭。DN早期可出现尿微量白蛋白排出增加，以后逐渐发展成大量蛋白尿，因此，应早发现、早治疗。
DN患者在接受西医常规治疗的基础上服用益肾化湿颗粒可显著改善早期蛋白尿的症状，降低尿白蛋白排泄率和血尿素氮，优于单用西医治疗［19］。目前认为慢性代谢异常引起的炎症与该病密切相关。研究表明，益肾化湿颗粒可明显降低早期DN患者hs－CRP和IL－8的表达，抑制炎症反应［20］。此外，益肾化湿颗粒还可降低DN患者血浆内脏脂肪素（visfatin）水平，该指标为患者的尿白蛋白排泄的独立影响因素［21］。
近年来研究发现ACEI和ARB不仅有降压作用，还具有保护肾脏作用。益肾化湿颗粒具有升阳益肾、补脾消肿、利水化湿的功效。两者联用可明显降低血压，减轻肾脏压力、修复滤过膜电荷屏障及预防血栓的形成，还可以防止血管收缩促进血液微循环，减少降压药单用时引发心悸、心绞痛等不良反应。同时可明显改善蛋白尿的排泄情况，较单用西药治疗效果好［22－25］。临床常合并使用的降压药有贝那普利、厄贝沙坦、替米沙坦、缬沙坦等。此外，舒洛地特可有效降低患者的尿蛋白，保护DN患者的肾功能。前列地尔具有降血脂、改善微循环等作用。该两种药物也是DN常用的药物，与益肾化湿颗粒联用除改善DN患者肾功能外，还可降低血脂、炎性指标等［26－27,40－42］。
益肾化湿颗粒用于糖尿病肾病，特别是早期糖尿病肾病和老年糖尿病肾病，给药剂量为1袋/次，3次/d，常用治疗周期为2~4月，能改善糖尿病肾病患者的症状，降低血肌酐、尿素氮、尿蛋白，抑制炎症反应，稳定肾功能，并起到补脾益肾、利水消肿之功。可与RAS抑制剂（如ACEI或ARB）、抗血栓药、改善微循环药物等多种药物联用，肾脏保护作用较单用西药疗效更优，且可降低不良反应发生率。
3.其他肾脏病：慢性肾脏病（chronickidneydisease，CKD）患者普遍存在微炎症状态，且随着肾功能损害加重，其炎症及氧化应激损伤逐渐增强，加剧肾功能的恶化。益肾化湿颗粒可显著降低CKD2~3期患者的hs－CRP、IL－6和TNF－α水平，同时降低MDA、升高SOD，从而起到抑制炎症、降低氧化应激损伤的作用［28］。
蛋白尿直接影响IgA肾病进展及预后，因此严格控制IgA肾病患者蛋白尿尤为重要。益肾化湿颗粒联合氯沙坦钾显著降低IgA肾病患者24h尿蛋白定量［29］。
肾病综合征是由多种病因引起，以肾小球基膜通透性增加，表现为大量蛋白尿、低蛋白血症、高度水肿、高脂血症的一组临床症候群。在常规治疗基础上加用益肾化湿颗粒联合治疗可显著提高临床疗效，降低激素治疗带来的副作用［30］。对于难治性肾病综合征，中药肾区离子导入配合益肾化湿颗粒可取得确切的临床疗效，有效改善肾功能［31］。
紫癜性肾炎以坏死性小血管炎为主要病变的免疫性疾病，常伴有不同程度的肾脏损害，严重时可造成肾衰竭。紫癜性肾炎容易反复发作，单纯激素治疗效果差。益肾化湿颗粒与激素联合治疗显著降低紫癜复发率，降低24h尿蛋白定量［32］。
益肾化湿颗粒用于IgA肾病、难治性肾病综合征、紫癜性肾炎的治疗，可以降低24h尿蛋白定量、改善肾功能等指标，减少疾病复发。推荐给药剂量为1袋/次，3次/d，治疗周期由临床医师根据患者治疗效果确定。
4.慢性肾功能衰竭和终末期肾脏病：慢性肾功能衰竭是多种肾脏疾病所致的肾功能渐进性损害所出现的一系列症状和代谢紊乱综合征，有效延缓其进展、改善其症状是治疗关键。益肾化湿颗粒与前列地尔联用可显著降低慢性肾衰竭患者的血肌酐、尿素氮和24h尿蛋白定量，改善肾功能，减少蛋白尿，从而延缓肾损害［33］。
对于终末期肾脏病患者，血透为常规治疗方法，但血透无法解决血磷、血钙、甲状旁腺素、C反应蛋白等指标异常而诱发的并发症及血管钙化等问题。益肾化湿颗粒用于血透患者可不同程度地改善患者以上指标［34］。益肾化湿颗粒与缬沙坦联用可保护尿毒症患者残存肾功能，降低炎性因子水平，如CRP、IL－6和TNF－α，改善患者微炎症状态［35］。
消化道症状是慢性肾功能衰竭患者最早发生也是最明显的症状，主要原因为胃肠动力紊乱、胃肠粘膜炎症及水肿、尿毒症毒素、胃肠激素、代谢性酸中毒等。中医认为治疗早期慢性肾功能衰竭当以健脾化湿、防止湿毒聚集为主。益肾化湿颗粒具有升阳补脾、益肾化湿、利水消肿的功效，切中慢性肾功能衰竭之病机。临床观察性研究显示，益肾化湿颗粒可显著改善慢性肾功能衰竭患者胃肠道症状，有效率达91.7%，显著高于对照组（有效率：72.9%）［36－37］。
益肾化湿颗粒用于慢性肾衰竭和终末期肾脏病，推荐给药剂量为1袋/次，3次/d，可以改善患者肾功能，缓解消化道症状，起到补脾益肾化湿祛浊之功。除此之外，对慢性肾功能衰竭患者乃至终末期肾病患者微炎症状态亦有改善作用，纠正血磷、血钙等生化指标，长期服用未发现显著不良反应。
五、益肾化湿颗粒的安全性
1.临床前安全性研究：给小鼠灌胃给药益肾化湿颗粒g生药/kg（约为临床用量的.7倍）后，大部分动物静卧少动，未有其它异常行为改变，口、鼻、眼无异常分泌物，饮水、饮食正常，呼吸未见明显改变，大小便第一天颜色略深，一周内未有动物死亡。存活动物一周后处死，解剖，肉眼观察未见各脏器有明显变化。
给大鼠灌胃益肾化湿颗粒75g生药/kg（约为临床用量的倍）后，大部分动物活动减少，无震颤、竖毛现象，口、鼻、眼无异常分泌物，呼吸未见改变，大小便颜色第一天较深，无便秘、腹泻现象，对外界刺激反应无明显改变，一周内无动物死亡。存活动物一周后处死，解剖，肉眼观察未见各脏器有明显变化。
大鼠长期毒性试验设10g、20g、45g生药/kg三个剂量(约为临床用量的13倍、26倍、60倍）。给大鼠连续灌胃给药6个月（3个月活杀对照组、高剂量组部分大鼠），停药恢复期1个月。试验结果表明，除高剂量组雄性大鼠体重增长低于对照组（恢复期无明显差别）外，一般观察、血常规、血生化等指标及脏器系数均无明显异常。24种脏器病理组织学检查，各脏器均无明显的病理学变化。以上试验结果表明，益肾化湿颗粒45g生药/kg为临床拟用剂量的60倍，无毒性反应。
2.临床研究：根据已开展的Ⅱ、Ⅲ期临床研究及已发表的临床观察性研究，单用益肾化湿颗粒治疗肾脏疾病的主要不良反应为口干、口苦。临床观察性研究报道，益肾化湿颗粒联合激素、免疫抑制剂（如来氟米特、吗替麦考酚酯）等进行治疗时，主要不良反应为皮疹、白细胞下降、肝功能损害等；益肾化湿颗粒联合ACEI（如贝那普利等）或ARB（如氯沙坦钾、缬沙坦等）等进行治疗时，主要不良反应为头晕、头痛、干咳、体位性低血压等。以上不良反应均主要由所联合药物导致。
综上所述，动物研究结果表明益肾化湿颗粒在治疗剂量范围内安全性较好，已有临床研究证据亦表明益肾化湿颗粒安全性较好，未见报道严重不良反应。更全面、系统地安全性评价有待进一步开展大样本研究。
六、结论与展望
益肾化湿颗粒自年批准以来，已在临床中应用了将近10年。在这10年时间里，我们积累了丰富的益肾化湿颗粒的临床应用经验，益肾化湿颗粒的疗效非常明确，特别是降蛋白尿，改善水肿，疲倦乏力，畏寒肢冷，纳少等症状的作用尤为突出。除说明书中适应证“慢性肾小球肾炎（Scr＜2mg/dl）脾虚湿盛证出现的蛋白尿”之外，益肾化湿颗粒可用于中医辨证为脾虚湿盛、脾肾虚衰、中气下陷，伴有尿蛋白升高的多种慢性肾脏疾病的治疗，如糖尿病肾病、IgA肾病、难治性肾病综合征、紫癜性肾炎等等；从“辨机论治”的角度，亦可将其应用拓展至慢性肾脏病4~5期甚至终末期肾病行肾脏替代治疗的患者，从健脾益肾角度改善患者症状及预后。在与临床常用的RAS抑制剂（如ACEI/ARB）、抗血栓药（如舒洛地特）、改善微循环类药物（如前列地尔）等联用治疗过程中，未发现明确不良反应但可获得更优的治疗作用，且能够一定程度地降低西药的副作用。常用给药方案为1袋/次，3次/d，长期坚持服用未发现明显不良反应，具体用药周期应由临床医师根据患者疾病严重程度与治疗效果确定。
尽管如此，本共识是基于现有研究资料制定的，存在许多局限性与不足：
（1）益肾化湿颗粒治疗各种慢性肾病的系统性基础研究相对较少，需进一步针对益肾化湿颗粒作用于不同慢性肾脏病的起效时间、作用靶点开展基础研究以探讨其疗效与作用机制。（2）现有文献均为中文文献，普遍存在样本量小、疗效观察时间短、临床试验方案设计欠严谨、随机化及盲法欠规范、缺乏硬终点事件等方面的问题，缺乏高质量的临床研究资料。后续亟待开展大样本、高质量、设计严谨、终点说服力强的临床循证研究以评估益肾化湿颗粒在治疗各种慢性肾脏疾病的疗效及安全性。（3）尽管益肾化湿颗粒已上市多年，但对大样本人群的安全性评价及上市后评价仍有待补充和完善，希望未来通过随机对照试验或真实世界研究进一步验证其治疗CKD的疗效及安全性，为益肾化湿颗粒在临床合理、规范地使用提供参考。
综上，为了弥补“益肾化湿颗粒”药品说明书书写不全面的问题并指导医师、患者规范合理地使用中成药，故邀请业界著名中、西医专家（名单见后），构建专家共识制定小组，从产品本身的特点出发，结合专家多年知识与经验，制订《益肾化湿颗粒治疗肾脏病临床应用专家共识》。通过多次专家碰头会、研讨会及线下调研讨论，历经前期调研阶段、共识形成阶段以及共识的修改完善阶段后，形成此专家共识。希望通过此共识的推广，让使用者对药品的主治及适应证有更为清晰的定位，在选择用药的过程中更有针对性，并为今后产品的进一步研发打下基础，指明方向。
中华中医药学会益肾化湿专家组（排名不分先后，按照姓氏笔画排序）
专家组组长：王耀献、杨洪涛
专家组成员：王钢、邓跃毅、占永立、刘文虎、刘玉宁、刘光珍、刘旭生、孙世仁、孙伟、李平、李伟、李建民、李振江、杨小娟、吴国庆、张佩青、张琳琪、陈文、陈志强、陈钦开、涂卫平、程小红、解汝娟执笔人：裴明
参考文献(略)
中华中医药学会益肾化湿专家组.益肾化湿颗粒治疗肾脏病临床应用专家共识［J/CD］.中华肾病研究电子杂志,，9(3)：97－.
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