在美国和世界范围内，每年的严重程度不同的季节性流感流行病都会导致很高的发病率和死亡率。在气候温和的国家（包括美国），流感活动在冬季达到峰值。建议在美国所有6个月及以上的人以及在世界其他地区（与年幼的孩子，老人）相比，与流感相关的并发症风险更高的所有人都应进行年度流感疫苗接种。观察性研究报告说，接种流感疫苗可有效减少需要住院，重症监护病房和死亡的严重疾病的风险。对于患有并发症（例如潜在的慢性合并症加重，社区获得性肺炎，和流感季节的呼吸衰竭。建议对住院患者的呼吸道标本进行流感分子检测。重症患者不建议进行抗原检测，因为其灵敏度较低。这些测试的阴性结果不应被用于做出临床决定，呼吸样本应通过分子分析进行流感检测。由于患有下呼吸道疾病的重症患者可能已在上呼吸道清除了流感病毒，但在下呼吸道已延长了流感病毒的复制，因此需要气管内抽吸物（首选）或支气管肺泡灌洗液标本（如果出于其他诊断目的而收集）应通过分子检测法检测流感病毒。观察性研究报道，用神经氨酸酶抑制剂对重症成人流感患者进行抗病毒治疗与生存获益相关。由于较早地开始抗病毒治疗具有最大的临床益处，因此建议尽快将标准剂量的奥司他韦（成人每天两次，每次75毫克）用于肠内给药，因为它在危重病人中已被良好吸收。根据表明其危害的观察数据，除非临床上另有指示，例如哮喘或COPD恶化或败血性休克等其他临床原因，否则目前不建议对接受流感治疗的儿童或成人进行辅助糖皮质激素治疗，包括重症患者。许多治疗严重流感的药物正在开发。
背景
在美国（US）显著的发病率和死亡率和世界各地的可变严重结果的年度季节性流感流行。在温带气候的国家，包括在冬季的几个月，美国，流感活动高峰，而在热带地区流感活动水平可能会病情复杂化。大多数有症状的流感病毒感染者都有自限性，无并发症的上呼吸道疾病。一项研究估计，在-年期间，每年约有8.3％的美国人口经历过症状性流感。但是，并发症可能导致严重的疾病，包括致命后果。-期间，估计有4.3-23万人就医，住院,-,和12,-79,例死亡流感每年在美国相关。另一项研究估计，美国每年发生18,至96,例与流感相关的重症监护病房（ICU）入院。全世界每年估计有,–,例呼吸道疾病死于季节性流感。在这里，我们回顾了预防，诊断和治疗ICU中流感病毒感染的策略（表1）。
风险因素
流感疫苗接种是预防流感和降低严重后果风险的主要方法。在美国，免疫实践咨询委员会（ACIP）建议对所有6个月以上的人进行年度流感疫苗接种，并优先考虑那些有较高流感并发症风险的人。高风险群体包括成年人?65年，儿童5年（特别是那些年龄2年），孕妇（最多2周后产后），患有某些慢性病的人，美洲原住民/阿拉斯加原住民，疗养院及其他长期护理机构的居民（表2）。研究特别强调了那些患有慢性肺，心血管，肾，肝，神经，血液学或代谢紊乱的人，免疫功能低下的人，正在接受含阿司匹林或水杨酸盐的药物的儿童和青少年，以及可能患有流感病毒的雷耶综合征的风险感染，和那些极度肥胖（BMI?40）在流感相关并发症风险增加。许多研究评估了年H1N1流感大流行期间严重流感的危险因素。成人ICU患者流感A（H1N1）病毒感染主要是非老年，为肥胖，并有死亡的更高可能性，创机械通气，急性呼吸窘迫综合征（ARDS），脓毒性休克和多大叶性肺炎当与季节性流感的患者。在儿童中，与A（H1N1）9流感相关的死亡的独立危险因素包括慢性神经系统疾病或免疫损害，急性心肌炎或脑炎，以及肺的早期MRSA共同感染。女性也被确定为危险因素；但是，总死亡率没有性别差异。在最大的尸检病例系列中，大约有三分之一的致命甲型H1N1流感病例中发现了细菌共感染。大流行间期的细菌合并感染在重症流感患者中也很常见。一项研究将过去或当前使用烟草作为与ICU入院相关的危险因素。最近的一项多中心队列研究报告说，免疫抑制的A型流感（H1N1）患者的死亡率要高于具有免疫能力的患者。流感季节的严重性，从去年到今年基础上，主要的流感病毒之间的季节性和大流行性流感变化。一项研究报告说，甲型（H1N1）流感患者的严重疾病几率高于甲型（H3N2）或乙型流感病毒感染的患者。然而，与甲型流感病毒感染相比，乙型流感病毒感染已显示出增加儿童住院死亡率的可能性。
预防和接种
在美国，建议每个秋季6个月的所有人在每年秋天进行流感疫苗接种，只要流感病毒在社区中传播，就应该继续接种。以前未接种疫苗的6个月至8岁的儿童需要间隔1个月服用两次。由于预防疫苗引起的疾病的流感疫苗效力（流感疫苗效力）每年因疫苗株，年龄，以前的免疫力和免疫功能而异，因此某些接种疫苗的人可能会出现流感病毒感染的症状。减少疾病的严重程度，包括减少重疾人口年龄然而，一些研究报告流感疫苗的有效性?65年，以及减少住院死亡率和ICU入院对于那些年龄18-49岁和?65年相比未接种疫苗的个体。一项研究报告说，与未接种疫苗的患者相比，接受流感疫苗接种的50-64岁患者的ICU住院时间缩短了半天。一项针对西班牙所有年龄段的研究报告称，流感病毒流感疫苗效力减少了需要住院的严重流感风险的58％。南半球研究报告流感在减少成年人中流感相关ICU入院流感疫苗效力的82％，而在西班牙的一项研究表明经调节的流感预防ICU入院和死亡23％流感疫苗效力。在儿童中，即使在有高危疾病的儿童中，也有报告称小儿加护病房的流感疫苗接种率较低。与未接种或部分接种的流感患者相比，完全接种流感疫苗可导致儿科ICU入院率降低74％。此外，一项研究表明，在美国，流感疫苗的效力在降低6个月至17岁儿童的流感死亡风险中占65％。这些数据进一步强调了流感疫苗接种在减少严重的流感并发症，特别是在高危人群中的益处。
诊断
单纯流感患者通常会出现呼吸道症状（咳嗽，鼻涕，眼部充血），肌痛和发烧或不发烧的头痛。在流感季节，只有发烧或有发热且有呼吸道症状的患者，临床医生也应考虑流感。流感的并发症因年龄，潜在合并症或高危状况（如怀孕和免疫功能）而异；老年人和免疫力低下的人可能并不总是发烧。重症患者可以与呼吸道或多器官衰竭，基础性疾病的恶化被接纳诸如慢性肺病，心脏衰竭，或其它外并发症包括中风，脑病、脑炎。建议对所有需要住院并怀疑患有流感的患者进行流感测试，包括在流感季节因急性呼吸系统疾病和社区获得性肺炎入住ICU的患者。此外，如果可能与流行性感冒的个体之间存在流行病学联系，例如前往流行性感冒活动地区或爆发机构性流感暴发，则应在流感季节以外的所有需要重症监护的个人进行流感检测。应特别考虑年长和免疫功能低下的患者，因为流感病毒感染可能不会出现典型的急性呼吸道疾病的体征和症状（例如，不发烧）。重症患者应尽快行流感测试，并且在等待诊断测试结果时即刻开始抗病毒治疗。有研究报道，诊断延迟后的（H1N1）流感的ICU患者死亡率增加，入院后6小时内开始抗病毒治疗会缩短住院时间。临床上有几种具有不同敏感性和特异性的流感诊断测试，包括抗原检测测定和使用呼吸道标本的分子测定（核酸检测）（表3））。在每个测试类别中，都有各种可用的测试，其诊断准确性各不相同，并且了解每种诊断工具的局限性将使临床医生能够正确解释其结果。对流感诊断准确性的大多数研究都是对没有并发症的流感患者的标本进行的，很少有人评估重症患者的流感检测性能。IDSA指南建议使用分子流感检测方法来检测所有住院的可疑流感患者的呼吸道标本，因为它们具有很高的灵敏度，特异性和检测时间（15分钟至几小时）。快速流感分子诊断测试的使用可以为患者带来更好的结果，并减少急诊室中照顾患者所需的资源量。不建议将血清学和病毒培养用于临床决策，因为无法及时获得结果以告知临床管理。血清学要求在专门的公共卫生参考实验室进行适当配对的急性和恢复期血清的收集，并且基于单一血清标本的结果无法解释。尽管病毒培养可以非常高的敏感性和特异性确认感染性病毒的存在，但必须在公共卫生实验室进行，需要3-10天才能产生结果。最近的一项荟萃分析报告显示，产生快速结果的流感抗原检测测试具有很高的特异性（98％），但与RT-PCR相比，敏感性变化很大。快速流感诊断测试（RIDT）仅具有中等灵敏度（53–54％），利用分析仪设备的RIDT（数字免疫分析）具有中等高灵敏度（77-80％），以及快速流感分子分析（有核）酸检测）具有较高的灵敏度（92–95％）。据报道，RIDT对ICU患者检测流感病毒的敏感性较低。最近，对29项研究进行的快速流感分子检测的系统分析报告，合并的敏感性和特异性分别为87.9％和97.4％。因此，不建议对住院的疑似流感患者进行抗原检测分析，例如快速流感诊断检测和免疫荧光检测，因为它们的敏感性较低，除非没有分子检测可用。基于低灵敏度测试（例如RIDT，免疫荧光分析）的流感阴性结果不应用于临床决策。取而代之的是，应通过逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）或其他流感分子测定法对阴性的检测结果进行随访，以确认结果，并且抗病毒治疗应继续进行直至获得结果。在没有下呼吸道疾病的住院患者中，用于流感检测的首选呼吸道标本包括鼻咽，鼻中鼻或联合鼻咽拭子。如果上呼吸道标本为阴性，且怀疑为流感的住院患者，应考虑收集下呼吸道标本，并且阳性检测会导致临床管理发生变化，因为下呼吸道中的病毒复制可能正在进行，并且经过长时间的病毒不再能检测在上呼吸道。特别是流感A（H1N1）病毒已显示有亲和力感染下呼吸道。对于有创机械通气的住院患者，怀疑但尚未诊断出流行性感冒，应对气管内抽吸物标本进行流感检测，而不是从上呼吸道收集标本。如果收集到的支气管肺泡灌洗液（BAL）用于其他病原体的检测，则也可以在其中进行分子检测，包括针对流感病毒的RT-PCR。血液，血浆，血清，脑脊液，尿液和粪便样本的诊断率非常低，因此不建议用于流感检测。从非呼吸场所采集的标本的诊断测试结果，即使对于患有肺外并发症的患者，也不应用于临床决策。新型甲型流感病毒通常是动物来源的，与当前流行的季节性甲型流感病毒（包括H1N1和H3N2亚型）在抗原和遗传上有所不同，并且已感染人类。新型A型流感病毒可引起多种临床疾病，从无症状感染，无并发症疾病到暴发性肺炎，ARDS和多器官衰竭和人类感染新型甲型流感病毒是公共卫生问题。在美国，全国都会向疾病控制与预防中心报告人类感染新型甲型流感病毒的情况。在全球范围内，根据《国际卫生条例》，各国必须向世界卫生组织报告此类人类病例。一个主要的问题是新的甲型流感病毒在人类之间传播的风险。根据人群中现有免疫力的普遍程度，新型A型流感病毒可能具有大流行潜力。应调查怀疑患有新型甲型流感病毒的患者的可能的流行病学联系，即近期接触家禽或猪的历史，或与疑似或确诊的新型甲型流感病毒感染者的近距离接触史。。应与当地和/或国家公共卫生部门和实验室工作人员讨论疑似新型甲型流感病毒感染的病例，以进行呼吸道标本的测试。
流感的治疗
严重流感的治疗面临多重挑战。流感患者的主要治疗手段是在发病后尽快开始抗病毒药物治疗。目前可用的FDA批准的抗病毒药物包括神经氨酸酶抑制剂（NAIs）（例如口服奥司他韦，吸入扎那米韦和静脉内培拉米韦）；核酸内切酶抑制剂（巴洛沙韦马波西尔）；和金刚烷类（例如金刚烷胺和金刚烷胺）（表4）。NAI和baloxavir对A型和B型流感病毒都有活性。金刚烷只具有抗甲型流感病毒的活性，由于目前在流行的季节性甲型流感病毒株中具有广泛的抗性，因此不推荐用于治疗流感。值得注意的是，基于在先前健康的门诊病人中进行的随机安慰剂对照临床试验，FDA批准的用于治疗流感的抗病毒药物已获准用于门诊病人的单纯性流感的早期治疗。早奥司他韦治疗小儿及成人门诊流感的随机安慰剂对照临床试验的荟萃分析报告的临床益处，减少疾病的持续时间和风险与流感相关的一些并发症。还没有在住院的流感患者中进行过完整的随机，安慰剂对照的抗病毒治疗试验来确定奥司他韦或其他NAI的疗效。一些观察性研究的报道住院患者神经氨酸酶抑制剂的临床益处，包括减少在住院时间和死亡的风险，包括在ICU患者。此外，对已发表的综述/元分析的系统评价报道了NAI治疗在住院患者中的生存获益，尽管没有进行观察性研究的另一项荟萃分析。特别是，来自38个国家的观察研究的大型个体患者荟萃分析发现，与早期NAI治疗（48h）相比，重症成人和16岁以上的成年人的死亡率降低38％。较晚的治疗（48小时），以及接受早期NAI治疗的流感患者和未接受NAI治疗的流感患者之间的死亡风险降低了69％。与未治疗相比，≥16岁的危重患者在任何时候使用NAI治疗，患者死亡率降低了28％；虽然在16岁以下的重症儿童中发现了类似的死亡率降低，但结果无统计学意义，并且可能没有足够的资料，因为住院的流感儿童死亡比成年人少见。虽然研究显示最大的临床益处，抗病毒药物在发病2天开始，当启动到症状出现存在一些观察研究显示神经氨酸酶抑制剂的临床获益。上面提到的大型荟萃分析还发现，在症状发作后48小时以上接受NAI治疗的≥16岁危重患者中，死亡率风险降低显着降低（35％），而未接受过。一项早期和晚期奥司他韦治疗的队列研究表明，希腊重症A型流感（H3N2）患者而非A（H1N1）或B型病毒感染患者的死亡率和ICU住院中位时间显着降低。一项法国研究报告说，住院流感患者应开处方延缓使用奥司他韦治疗，并建议急诊科在流感季节对下呼吸道疾病住院患者进行经验性奥司他韦治疗。总体而言，根据迄今为止住院的流感患者（包括ICU患者）的可用观察数据，建议对怀疑或确诊流感的住院患者尽快开始神经氨酸酶抑制剂抗病毒治疗。在重症流感患者中，有关神经氨酸酶抑制剂最佳剂量和治疗持续时间的数据有限。鉴于缺乏该人群静脉内培拉米韦的数据，对于大多数住院患者，肠胃给药奥司他韦是首选治疗方法。不推荐在重症患者中使用扎那米韦吸入剂，因为缺乏住院患者的数据以及潜在肺部疾病患者存在支气管痉挛的风险。研究表明，口服或经口/鼻胃管给药的奥司他韦在危重患者中吸收良好，血浆水平与非卧床患者相当。类似地，一些观察研究表明，肠溶奥塞米韦达到相当的血浆浓度对非危重病人在那些接受体外膜肺氧合（ECMO）和肾脏替代治疗，尽管严重肾功能不全的患者应减少剂量。有充分证据显示增加的NAI给药（例如，每天两次给药）在危重病人提供比标准剂量额外临床益处。值得注意的是，研究还表明，增加剂量奥司他韦在肥胖的成年人，包括极度肥胖（BMI40）并没有提供额外的临床益处。治疗的持续时间可以是难以定义，如延长的流感病毒复制和脱落从上和下呼吸道可发生在危重病人。因此，继续抗病毒治疗超过5天可能是有益的，重复进行病毒学检测可能对确定适当的治疗终点是有益的。在危重病人中继续进行抗病毒治疗，直到在下呼吸道中无法检测到病毒，也可能有助于减少由流感病毒感染触发的促炎性细胞因子反应失调，医院内流感病毒向ICU中医护人员的传播。与在感染性疾病的抗病毒抗性病毒感染的潜在出现训练专家咨询应该考虑ICU患者NAI治疗后持续流感病毒复制的证据，特别是在严重免疫受损的患者。对于胃潴留，吸收障碍或其他胃肠不耐受或吸收肠溶奥塞米韦障碍患者，静脉注射帕拉米韦可以是一种替代。然而，研究还没有发现静脉输注peramivir与肠溶性奥司他韦相比有优势。值得注意的是，在三个流感季节中进行的一项随机试验发现，在住院的成人流感患者中，静脉使用peramivir和肠溶性奥司他韦的临床结局相似。一项单独的试验并未确定peramivir与护理标准疗法（通常包括NAI）联合使用具有明显的额外临床益处。一项更近期的，多中心的随机对照试验还发现，住院的流感患者的奥司他韦肠溶和静脉注射帕拉米韦具有相似的临床获益。年，一种新的抗病毒药物baloxavirmarboxil被FDA批准用于≥12岁门诊患者的单纯性流感的早期治疗。Baloxavir通过抑制流感病毒依赖性核酸内切酶发挥作用，这种机制与神经氨酸酶抑制剂的机制不同，并且可以治疗耐NAI的流感病毒感染。单剂口服巴洛沙韦的随机对照试验显示，与每天两次口服奥司他韦5天的治疗效果相似。但是，由于这些研究仅限于单纯性流感患者，因此尚不清楚Baloxavir单药治疗或与NAI联合治疗住院流感患者的作用。具体而言，尚未确定最佳的剂量，治疗的持续时间和适当的终点用于住院流感患者的baloxavir治疗。在门诊RCT中，与接受安慰剂或口服奥司他韦的患者相比，单剂量巴洛沙韦治疗的患者在24h上呼吸道流感病毒水平显着降低。但是，尚不知道这种流感病毒脱落的减少是否与传播能力的降低有关。在重症患者中使用Baloxavir可能引起的北京哪里有专业治疗白癜风的医院中科品牌影响力企业
