肠屏障功能障碍(intestinalbarrierdysfunction)指的是各种原因所致的肠道黏膜层的损伤甚至萎缩、肠道菌群失调以及肠通透性增加，进而导致各类有害物质如细菌和/或内毒素易位进入体内其他组织器官和血液循环，并可诱发和(或)加重多器官功能障碍和全身炎症反应，这些因素包括烧伤、严重失血、感染、不合理的长期全胃肠外营养和蛋白质-能量营养不良、长期食用药物比如免疫抑制剂或广谱抗生素、化疗、放疗、电离辐射等，经研究表明,移位的细菌以大肠杆菌为主,其次为肠球菌、阴沟肠杆菌等。由于肠屏障功能障碍对于各类危急重疾病的发生、发展以及转归都有重要的影响[1]，因此深入认识其发生的机制，更加有助于早期改善、预防和治疗肠屏障功能障碍。
一、引起肠屏障功能障碍的因素及疾病
1、营养物质的缺乏：蛋白质-能量营养不良和各类微量元素如锌的缺乏均可引起肠道粘膜受损、萎缩和免疫功能低下，从而造成肠通透性增加。2、微生物平衡失调：肠道中的微生物菌群建立和/或保持了环境肠道功能的平衡。根据地理环境，季节，年龄和喂养习惯，它们的相对重要性可能会有所不同。肠道微生物平衡失调，而不是特定病原体的存在或不存在，对于环境肠道功能障碍和营养来说是很重要的[2]。研究表明，非洲和欧洲的婴儿之间，营养不良和营养良好的儿童肠道菌群不同[3,4]。有关孟加拉儿童的研究中，从清洁家庭来的儿童与来自相对不清洁的家庭相比，有更低的患肠道病的风险[5]。津巴布韦婴幼儿的观察性研究表明，粪口污染的很大一部分可能不仅来自食物，水，和手，也可能来自于直接与土壤和动物粪便的接触过程[6]。幽门螺旋杆菌的感染是一种细菌感染，最常见于胃溃疡，它可以通过抑制胃酸的分泌，造成病原体通过胃分泌物屏障[7]进入其他组织或血液循环。3、外科应激：各类创伤、烧伤、外科手术如器官移植（再灌注损伤）等，都会造成肠道屏障功能障碍，继而引起肠源性细菌及其产物在全身进行传播。有研究显示在烧伤患者的血清中发现了鞭毛蛋白。鞭毛位于大多数G-细菌外膜，而鞭毛蛋白是鞭毛的主要蛋白，鞭毛的聚合物由单体聚合而成，鞭毛蛋白和管腔内大肠杆菌使彼此的生物学行为模块化，影响其诱导基底分泌炎性细胞因子和细菌易位的能力。在肠上皮上，一个正常的肠道菌群联合鞭毛蛋白分离诱导IkBα的降解和NF-κB的激活，鞭毛蛋白单体从革兰氏阴性细菌释放，结合TLR5，活化NF-κB信号，降解κIkBα，产生各种炎症介质IL-8[9,10]，细菌蛋白、鞭毛蛋白和TLR5激动剂均会诱导非特异性免疫反应。4、感染:如肠道内外感染、腹腔感染等。5、静脉营养：研究证实，长期应用全胃肠外营养，对位肠屏障功能有不良影响，其主要机制为30%的肠粘膜营养需求来自动脉血供，而70%的肠粘膜营养需求是来自于对肠腔内营养物质的直接吸收，所以当使用全静脉营养时，肠粘膜即处于饥饿状态，易发生萎缩、损伤。6、内毒素：内毒素可以使补体和血液凝集激活,产生刺激血管的激肽，同时激活巨噬细胞的IL-21等。例如，内毒素在门静脉内水平升高时,可以损伤肝脏免疫功能,与此同时肝脏Kupffer细胞吞噬内毒素后可释放出一系列花生四烯酸产物和细胞因子,如前列腺素、血栓素、TNF、IL-21、等造成体内多脏器损害。7、药物因素：化疗药物在杀伤肿瘤细胞时，也会损伤正常机体的细胞、组织以及器官，尤其在小儿机体基础抵抗力弱于成人的劣势下，其化疗副反应较成人则更加明显，例如：呕吐、腹泻、消化道出血等，胃肠粘膜屏障功能受损后可直接导致化疗相关性腹泻、菌群失调、细菌移位、肠源性感染等，严重者可能继发脓毒血症、休克等危及生命[11]。8、长期禁食或全胃肠外营养(TPN)：患儿肠黏膜若长期缺少食物和消化道激素刺激,就会导致黏膜更新修复能力降低。与此同时溶菌酶、黏多糖、胃酸、胆汁等分泌的减少,削弱了肠液化学杀菌能力,均可引起肠道致病菌大量繁殖,导致肠屏障功能障碍。9、相关疾病：（1）急性胰腺炎：发病后，肠黏膜屏障功能受损的重要机制是TNF等炎症因子形成瀑布样释放，使得肠黏膜缺血一再灌注损伤，形成严重的氧化应激反应，从而进一步激活caspase一3通路，导致肠黏膜细胞凋亡增加[12]。研究显示信号转导及转录活化因子3(signaltransducerandactivatoroftranscription3，STAT3)与UC发病密切相关[13]；（2）短肠综合征、肠吸收不良：小肠旷置或切除后肠道吸收面积明显减少，残存的具有功能的肠管不能维持病人的营养需求，从而导致各种营养物质吸收障碍和及水、电解质代谢紊乱，但一般情况下，残余肠道在结构和功能上会产生适应和代偿表现，前者表现为肠道蠕动延缓和肠吸收的时间延长，而后者则表现为吸收面积的增加。（3）肝脏疾病：一般情况下，肝脏能清除来自肠道的氨类、酚类和短链脂肪酸以及各种毒素(包括内毒素)等。当肝功能障碍时，肠道产生的这些有害物质不能被肝脏正常代谢、分解和消除，亦不能被门脉系统正常吸收，有害物质淤积于肠道，会造成肠道通透性和完整性改变。（4）胆道疾病[14]：胆道闭锁症（biliaryatresia，BA）患儿出生时大多无明显症状，随后常因全身黄疸明显且持续不退或大便颜色变浅就诊，但由于黄疸非BA特异性表现，和生理性黄疸时间重叠，易造成漏诊及延误就诊，另外部分患儿黄疸不明显，当出现典型症状后就诊时，往往又因诊断延迟而错过了有效治疗的最佳时机。
二、肠屏障功能障碍机制
肠屏障包含机械屏障（又称物理屏障），化学屏障，免疫屏障以及微生物屏障。在儿童和患有环境肠道功能障碍的成人中，其肠壁存在大量异常的白细胞，表明肠道的监控功能受到加强。
1、机械屏障受损机制:
机械屏障是由肠上皮细胞和上皮紧密连接构成。肠道上皮主要由潘氏细胞、杯状细胞、吸收细胞和内分泌细胞4种细胞构成。
Paneth细胞（PC），是肠粘膜屏障的重要组分，也是小肠粘膜屏障的主要效应细胞，PC含有各种抗菌物质，如防御素，溶菌酶和SIgA[16]，此中溶菌酶和防御素均具有广谱抗菌活性，可以通过杀死细菌并保持肠道菌群的稳定状态来促进先天免疫反应[17]。
杯状细胞，属于肠上皮细胞中的分泌型细胞，通过分泌黏蛋白（MUC）、肠三叶因子（ITF）、和抵抗素样分子β（RELMβ）等来维持肠黏膜的完整和稳定。其中MUC是杯状细胞的主要分泌产物，其通过隔离宿主上皮细胞、免疫细胞与肠道微生物的接触，有效地防止肠道的过度炎症反应，对维持肠黏膜稳态起到重要的作用，ITF能够和MUC2结合，形成稳固的凝胶复合物，一同维持黏液屏障的完整性，从而阻止机械应力和多种蛋白酶等因素造成的肠黏膜损伤，ITF还能显著减轻由多种损伤因子介导的肠黏膜损伤，能够促进肠黏膜恢复，因此具有很强的细胞保护作用[18]。ITF与其结合蛋白作用，可以促进细胞增殖和诱导上皮细胞的迁移，进而促进肠黏膜修复[19]。RELMβ是一种由杯状细胞分泌的、富含半胱氨酸的蛋白质，其主要作用为：通过促进适应性CD4＋T细胞（Th1细胞）的免疫反应和肠道寄生虫感染的慢性炎性反应，来参与肠道炎性反应的调控以及对肠道内寄生虫的感染起到保护性免疫作用。
吸收细胞是调节肠道铁吸收、铁释放，以及维持机体铁稳态的重要细胞。研究表明，铁从小肠吸收细胞基底端释放入血液循环，主要是由膜铁转运蛋白(ferroportinl，Fpl)介导，并在膜铁转运辅助蛋白(haphaestin，Hp)f阳铜蓝蛋白(ceruloplasmin，Cp)的参与下完成。
内分泌细胞常见的包括EC细胞（即嗜铬细胞），ECL细胞，G细胞等，它们可分泌胃肠激素，如促胰液素、胆囊收缩素、生长抑素等，亦可分泌其它生物活性物质，如5-羟色氨、组胺、细胞因子等。
上皮紧密连接（TJ）构成肠粘膜上皮细胞间的主要连接方式，而且它在维持肠粘膜屏障的正常结构和功能中也起重要的作用。
TJ主要由咬合蛋白occludin,紧密连接蛋白1（C1audin．1）,结合粘附分子(JAMs),andZOs组成，其中C1audin．1是主要的框架蛋白，是C1audin蛋白家族中的跨膜蛋白，C1audin．1在维持肠道上皮紧密连接（TJ）的完整性以及肠机械屏障正常功能中起着重要的作用。TJ拥有许多蛋白复合物，其能够调节细胞旁细胞渗透性。肠道感染可引起TJ损伤，造成肠上皮通透性增加和肠粘膜屏障损伤。这被认为是启动肠道炎症以及免疫反应的关键过程。IFN-γ可通过不同的机制（如诱导肠上皮细胞凋亡和破坏肠上皮紧密连接的完整性）来影响claudin-2和occludin蛋白的表达，最终导致炎症性肠病。
结肠粘膜中TNF-α水平的异常增加显著降低了occludin，C1audin．1和ZO-1蛋白和mRNA的表达，最终导致结构受损和TJ功能障碍。新的研究[22]表明，抑制p38MAPK/p53信号通路可以增加TJ蛋白（ZO，C1audin．1和occludin）的表达，并减轻对肠粘膜屏障的损伤。
另外，研究表明，前列腺素和及前列腺素酶2细胞内的Ca2+和cAMP系统对维持肠屏障结构稳定有着重要的影响。非甾体类抗炎药(NSAIDs)能破坏这一系统,导致肠道通透性增加,进而引起肠腔内细菌和/或毒素移位至血液和/或其他组织。同时，肠通透性的增加可以导致肠黏膜下水肿、微血管受压、血流淤滞，甚至导致血栓形成,进而破坏黏膜下微血管系统,进一步加重了黏膜屏障破坏,形成恶性循环。Prabhu等[20]研究认为,外科应激可激活磷酯酶A2(PLA2)，随后催化产生花生四烯酸类介质,导致肠道损伤性炎性反应，这是引起肠黏膜刷状缘破坏的关键步骤。Gasbarrini等[21]研究发现,肠通透性增加主要是紧密连接处松动,任何影响紧密连接成分的药物或物质,如LPS、生长因子、细胞因子、多种激素等,均可造成肠通透性改变。
在肠上皮细胞编码多种炎性因子的信号通路中，信号转导及转录化因子3(signaltransducerandactivatoroftranscription3，STAT3)是介导细胞因子信号通路的重要转录因子，可与多种细胞因子相结合并且通过JAK／STAT途径发挥诱导细胞信号转导作用[23]Mura-no等[24]的实验发现激活肠黏膜中STAT3信号通路，可以促进肠上皮细胞编码多种促炎因子。此外，其他一些研究表明炎症介质可通过STAT3信号通路促进髓样相关蛋白8(myeloid-relatedprotein8，MRP8)的表达，进而引起肠黏膜研中性粒细胞的趋化及黏附[25]，加重UC炎症反应。
（1）肠黏膜缺血缺氧:在机体应激反应下,胃肠道最早发生缺氧缺血（HI）,最迟得到恢复,所以容易较早受损或衰竭[26]。肠道缺氧缺血可造成肠黏膜上皮水肿,上皮细胞膜和细胞间连接断裂,细胞坏死,从而导致绒毛顶端的上皮开始脱落,甚至黏膜全层脱落而形成溃疡,致肠通透性增加,肠道细菌和/或毒素移位。同时HI会造成局部产生大量酸性代谢产物淤积,酸中毒本身可直接引起细胞代谢障碍。肠粘膜组织损伤也可间接通过增加细胞外Ca2+内流,加重细胞组织水肿,引起上皮通透性增加。
（2）氧自由基损伤:形成具有毒性的活性氧代谢产物,包括过氧化氢(H2O2)、超氧阳离子(O2-)、羟自由基(OH.)等是主要机制。这些活性氧代谢产物能损伤脂质、核酸、蛋白质等,导致细胞功能障碍甚至引起细胞死亡。其生成主要通过:①中性粒细胞/呼吸爆发，②黄嘌呤氧化酶(XO)途径，③儿茶酚胺途径:机体应激时,交感肾上腺髓质系统可分泌大量儿茶酚胺,儿茶酚胺氧化产生氧自由基。综上，机体缺血再灌注时,可产生大量氧自由基,损伤组织,损害肠屏障正常功能，并且由于肠组织中富含XO,因此肠黏膜细胞遭受的氧应激损伤更显著[27]。
（6）炎性介质:当机体收到严重创伤、感染或休克时,参与的炎性介质包含TNF、IL、NO、血小板活化因子(PAF)、C-干扰素(IFN-C)等。TNF主要由巨噬细胞产生,在机体受到致病因素侵袭后,产生速度最快,到达高峰时间也最早,TNF-A、IL-21、IL-26是细胞因子级联反应基本过程[28]。TNF-2A在细胞因子复杂的连锁反应中可能起着核心作用,它可以激活中性粒细胞,促进中性粒细胞释放大量活性氧以及弹性蛋白酶,损伤血管内皮细胞和器官组织细胞的产生。它还可诱导生成大量NO,造成机体持续低血压、微循环淤血,加重肠道组织的缺氧缺血。
（7）NO:在NO合酶(NOS)的作用下,L-精氨酸转化成瓜氨酸,释放出NO。NOS可分为固有型(cNOS)和诱生型(iNOS)两类,在TNF等可刺激iNOS,增加其活性,使得NO过度表达,并通过其毒性代谢产物过氧亚硝基阴离子损伤肠黏膜。
（8）营养障碍与肠黏膜损伤:儿童营养不良可减少肠上皮细胞DNA水平、减弱蛋白质合成及细胞增生,使肠腔内黏液层厚度变薄,黏膜萎缩以及继发肠黏膜酶活性下降。营养不良又可使机体蛋白质水平下降,Ig水平下降,淋巴细胞减少,减弱肠道及全身正常免疫功能。
2、微生物屏障受损;
人类肠道中含有3类主要的微生物群体，分为细菌、古生菌、真核微生物，而已鉴定出的细菌有8种门类，其中5门因数量极其稀少可以忽略，余下的3门细菌中，变形杆菌（例如大肠杆菌）虽普遍存在但不占优势，因此总的说来肠道菌群以硬壁菌门(firmicutes)（例如乳杆菌属，梭菌属，肠球菌属）和拟杆菌门(bacteroidetes)（例如拟杆菌属）为主，古生菌则以嗜温产甲烷菌为主[29]。据估计，多种细菌种类居于人类肠道。以双歧杆菌等为主的厌氧菌占绝对优势(称为益生菌)，其次是肠杆菌、肠球菌等兼性厌氧菌(称共生菌)，具有机会致病性的需氧菌如单胞菌、变形杆菌等极少。
影响婴幼儿肠道菌群的重要因素，包括：早产、分娩方式、喂养方式、生活环境等，这些均可引起肠道菌群紊乱，进而导致肠道黏膜屏障功能、免疫功能受到影响，甚至导致肠道炎症性疾病[30]。正常情况下，胎儿在母体宫内时其肠道是无菌的。出生时，胎儿能从母体的产道及结肠获得健康菌群。出生后喂养及外界等因素可刺激获得的菌群在其肠道内定殖。在胎儿出生约2h后，就有一些需氧菌及兼性厌氧菌定植，24～48h后厌氧菌进入肠道并成为主要定植菌群。婴儿期开始肠道菌群逐渐丰富，至2岁左右基本达到成人的水平[31]。新生儿肠道菌群定植是一个需氧菌和／或兼性厌氧菌定植在先，专性厌氧菌定植在后的过程，后者增长迅速，很快超过前者成为肠道优势菌，并维持终生。细菌密度沿着胃肠道的近端到远端逐渐增加，并且每克结肠内容物上升到估计的10的11次方至10的12次方个细菌。
肠道微生物群通过寄生抵抗和不可消化碳水化合物的发酵机制有助于防御病原体，主要发生在近端结肠。主要产品是短链脂肪酸（SCFA），包括乙酸盐，丙酸盐和丁酸盐。丁酸盐是肠上皮细胞的主要能量来源;影响细胞增殖，细胞分化，粘液分泌和屏障功能;并具有抗炎和抗氧化的潜力。因此，肠道微生物群执行多种代谢活动，对于宿主的代谢是必不可少的。
肠道菌群紊乱在IBD发病中的作用被越来越多的证据证实。以黏附侵袭性大肠杆菌(Adhesion-invasiveE.coli，AIEC)和副结核分枝杆菌(Mycobacteriumaviumsubspeciesparatuberculosis，MAP)在IBD发病中作用的研究最多。AIEC与CD患者回肠黏膜病变密切相关，它可以黏附、侵袭肠上皮细胞，在巨噬细胞中存活并繁殖，诱导TNF—α分泌。年首次证实IBD患儿肠道炎症组织中存在有AIECECl5和EC10株[32]。对13例CD患儿6年的纵向研究表明，MAP持续存在于肠道组织中，但也有其他研究表明，应用抗生素抗MAP治疗后并不影响CD临床病程[35]。
近年来认为，新生儿坏死性小肠结肠炎（neonatalnecrotizingenterocolitis,NEC）的发病和产前(绒毛膜羊膜炎、母孕期使用抗生素等)以及产后(肠内喂养、免疫系统异常、肠道菌群失调等)因素均有关。各因素均可触发其未成熟肠道产生异常炎症反应，诱导激活炎性细胞因子，降低EGF水平，增加血小板活化因子，产生自由基，加重肠道黏膜损伤，从而导致NEC[36]。其中肠道菌群失调是引发NEC的重要发病机制。有研究表明，肠道菌群中变形菌门比例增加[31]在临床确诊NEC前2周表现出来，提示肠道菌群紊乱发生于NEC发病之前。最近一项研究表明，与对照组相比，早发型NEC发病早期厌氧芽孢杆菌浓度增加；而在晚发型NEC患儿中，发病前6天大肠志贺杆菌比例增加，发病前3天，阪崎肠杆菌升高[37]。
肠道菌群的代谢分解作用是肝脏代谢功能的必要补充。病理情况下，肠道内的致病菌增多，致病菌所产生的内毒素等有毒物质进入肝脏，激活肝脏的枯否细胞，产生炎症因子，在损害肝脏的同时，也反过来破坏肠黏膜屏障，进一步影响肠道的功能和菌群的构成。这种肝脏、肠道之间相互作用的生理病理调控被称为“肠-肝轴”。胆道是将肝脏分泌的胆汁输送排泄至肠道的管道系统，胆汁中所含的胆汁酸、胆盐等成分可以抑制肠道致病菌的过度生长，结合内毒素，促进脂肪酸和脂溶性维生素的吸收，对肠道菌群有重要的调节作用。肠道、肝、胆紧密相联，作为肠道的重要组成—肠道菌群在其中发挥了关键和纽带作用。胃、十二指肠、空肠及回肠上端细菌较少，大量的肠道细菌位居于结肠和远端小肠。
3、免疫屏障受损机制
肠相关淋巴组织（GALT）和分泌型免疫球蛋白A（SIgA）以及一些特殊细胞（例如巨噬细胞，自然杀伤细胞和上皮内淋巴细胞）构成免疫屏障，这是通过鉴定自身抗原和特异性抗原成分来保证肠道免疫平衡。
在儿童中，肠上皮细胞和树突状细胞(DCs)表面的表面模式识别受体(PRRs)如Toll样受体(Toll-1ikereceptors，TLRs)及NOD样受体(ucleotidebindingoligomerizationdomain-1ikereceptors，NLRs)可识别微生物表面的病原相关分子模式(pathogen-associatedmolecularpatterns，PAMPs)。肠道共生菌与病原菌均表达PAMPs。PRRs的下游信号通路主要由髓样细胞分化因子88(MyD88)介导。MyD88可通过Toll／IL-1受体(TIR)区域与TLRs结合。一旦与TLRs结合，MyD88可募集信号分子激活丝裂原激活蛋白激酶(MAP)，并激活激活核因子KB(nuclearfactor-kappaB，NF-KB)由胞质转入胞核，而触发炎症级联反应，激活多种细胞炎症因子，如白细胞介素(IL)、表皮生长因子(epidermalgrowthfactor，EGF)、肿瘤坏死因子等，持续损害肠壁，进而导致NEC、IBD、HAEC等消化道炎症性疾病[36,38,39]。
正常的Thl、Th2比例对维持肠道免疫稳态，避免肠道过度炎症反应非常重要[40]，肠道共生菌激活DCs表面TLRs后可分泌IL—10、IL-12以及IFNγ，其分别可诱导Th0分化为Thl、Th2、Treg，并可分泌抗炎性细胞因子[41]。
研究发现，使用葡聚糖硫酸钠(DSS)刺激MyD88、TLR2、TLR4缺陷小鼠肠道后，小鼠肠道出现严重溃疡及肠上皮细胞层的破坏，随后大量炎症细胞浸润、肠上皮细胞产生的细胞保护因子如IL一6和角化细胞衍生的趋化因子数量减少；而正常小鼠应用多种抗生素破坏其肠道菌群后也会发生以上类似现象[42]。故TLR信号通路在肠道菌群、IECs、DCs及相关淋巴细胞促进肠道黏膜内稳态中发挥重要作用。与肠道共生菌利用TLR途径维持肠道内平衡不同，病原菌则通过TLR途径产生大量炎性因子如IL-8，从而引发肠道炎症性疾病[43]。
现已对其中部分机制有所了解，但整个机制仍不明确。体外研究显示，肠道共生菌如干酪乳杆菌等可抑制NF—κB抑制蛋白α亚基(nuclearfactor-kappa
Binhibitoralpha，IkBα)的多泛素化及降解，从而抑制NF—KB由胞质转入胞核激活[44]
肠道免疫防御体系在机体受到严重创伤、休克时会发生变化。有学者研究发现，在机体失血性休克时，T淋巴细胞分化繁殖能力降低,细胞免疫功能受到明显抑制。有学者通过对烫伤大鼠肠道固有层及上皮内淋巴细胞的数量进行测定,证实了CD3+、CD4+淋巴细胞明显减少,引起CD4+/CD8+比值倒置。分泌型IgA(sIgA)是机体分泌的量最大免疫球蛋白,它可以中和毒素,防止细菌黏于肠壁,在创伤、烧伤致B淋巴细胞分泌免疫球蛋白减少时,肠黏膜表面sIgA水平下降,致使细菌、毒素侵入体内。正常情况下，巨噬细胞能够吞噬细菌及内毒素,并转移递呈抗原，机体创伤后，巨噬细胞功能发生紊乱,丧失杀菌功能。
与健康人相比，CD患者的肠粘膜中Th1细胞中TIM-3表达水平增加更明显，因为降低Th1细胞中TIM-3的表达水平可为许多慢性炎性疾病临床实践提供益处[45]。此外，通过增加TJ蛋白和mRNA的表达和抑制肠上皮细胞的凋亡，调节肠粘膜中Th17和Treg细胞的水平可以缓解肠炎症反应并改善肠上皮粘膜屏障的完整性[46,47]。结肠炎的严重程度与肠上皮细胞中IL-18的水平密切相关，并且作为微生物调节剂，NOD样受体蛋白6（NLRP6）炎症小体可以驱动微生物群落稳定性[47-50].BothIL-18和LNRP6炎症细胞在维持体内平衡和肠屏障功能中具有关键作用。
4、化学屏障受损机制
化学屏障由许多化学品组成消化酶，消化酶，溶菌酶，粘多糖，糖蛋白和乙二醇。因此，它参与溶菌过程以抑制致病细菌的侵入。
由胃肠道分泌的粘液与各种其他物质一起形成肠粘膜化学屏障，其是身体的天然免疫系统的关键组分。在所有这些物质中，粘液是保护肠粘膜表面最有效的一种。由肠上皮细胞分泌的杯状细胞和粘蛋白（MUC）组成的肠粘膜层是
第一防线通过保护和润滑肠来抵抗外来病原体。
肠粘膜层可以分为外部粘膜层，其为肠微生物群提供合适的共生环境，以及内部粘膜层保护肠粘膜屏障的完整性，防止微生物免于侵入肠上皮。通常，只有当身体处于由一些异常因素引起的疾病状态时，所述细菌穿透内源性粘附层并随后破坏肠上皮。MUC不仅是肠粘膜的主要成分层，而且是粘液中最重要的功能单元[51]。结肠直肠中的粘蛋白可以主要分裂进入MUC1，MUC2，MUC3A，MUC3B，MUC4，MUC13和MUC17，其中MUC2是最重要的一个[52,53]。已经证明了等位基因多态性MUC1和MUC2与CD密切相关。此外，大量的炎症细胞因子（如IL-4，IL-6，IL-13，TNF-α和IFN-γ）可以促进体外培养的上皮细胞中MUC的分泌[54]。研究表明MUC2有直接的通过形成抗蛋白酶底物的抗菌效果防御细菌侵入。在Th1和Th2结肠炎大鼠模型，MUC1可以调节Th17免疫反应和抑制Th17细胞因子刺激的炎症反应，其负反馈调节Th17生成，从而下调T17介导的免疫反应，最终抑制炎症反应[55]。
抗菌肽是碱性肽，通过与粘膜表面的细菌相互作用来保持内皮细胞远离入侵，从而保持肠道菌群的平衡和肠粘膜屏障的完整性[56-58]。
溶菌酶可以水解病原细菌中的肽聚糖并改变细胞内和细胞外状态之间的渗透压。最近的研究[59,60]表明溶菌酶对各种系统性炎症疾病的治疗潜力。功能性溶菌酶也可用作抗菌试验中微生物群体的追踪试剂。此外，在PC中表达的核苷酸结合寡聚化结构域2（NOD2）可以鉴定细菌肽聚糖，并通过产生抗菌肽和诱导细胞中的细菌自噬以及免疫的调节来杀死病原体[61]。研究表明[62]CD中的NOD2基因突变可通过影响回肠微生物与肠粘膜免疫之间的相互作用而增加疾病的易感性。T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域-3（TIM-3），新发现的T细胞免疫球蛋白和粘液结构域，被特异性表达在成熟和活性T细胞的表面。TIM-3可能参与调节T细胞增殖和激活并抑制由Th1细胞介导的免疫应答的过程[45]。TIM-3在人的慢性炎症和自身免疫疾病中起重要作用[63,64]，并且是临床上治疗疾病的可能候选物。同时，TIM-3在调节巨噬细胞，树突细胞的活性中起关键作用，单核细胞，自然杀伤细胞，肥大细胞和内皮细胞。
四、肠屏障功能障碍的临床表现[65]
1.症状(1)原发病各种症状。(2)在原发病的基础上，患儿可出现腹痛、腹胀、腹泻或者便秘、便血、肛门排便、排气停止和(或)减少等。患儿常有消化、吸收功能障碍,并伴有不能耐受食物的症状。
2.体征除原发病的体征之外,可出现消化道体征如腹胀、肠鸣音变化(肠鸣音减弱或消失比较多见）和呕吐咖啡样液体。已有研究表明，童年时期的肠屏障功能障碍与矮化（低年龄身高）相关[5,66]。
胃肠功能障碍通常病情较轻、病程较早、病变尚被限制在局部,得到及时治疗尚可阻止其发展,能够获得满意效果；而胃肠衰竭,则病程已到晚期,病情亦相当复杂,虽予综合救治措施也难奏效。
根据MSOF诊断标准,胃肠衰竭患者表现出腹胀、肠鸣音减弱或消失,口吐咖啡色样物,目前诊断主要依靠这些临床症状,实验室诊断依据还不多,因此诊断标准和认识尚难一致,也影响对问题深入研究,以致有关胃肠功能衰竭专题报道很少。近年来在ICU抢救的危重病例中,出现明显腹胀、上消化道出血等急性胃肠衰竭症状病例,均伴不同数量器官衰竭,平均1.92个器官,多者3、4个,病死率者达84.3%,说明腹胀与MSOF关系密切。观察既有循环衰竭又有胃肠衰竭的病例,二者虽出现的先后顺序不完全一致,但最后二者均出现,病死率高达71.7%,提示胃肠衰竭常出现在危重症的恶化阶段。说明胃肠衰竭一旦出现可加速病情恶化,故胃肠衰竭出现,预示病情已相当危重,或病情是即将恶化的预兆。
过去由于胃肠功能障碍缺乏实验室检测依据,其诊断以临床表现,即腹胀、肠鸣音减弱或消失、呕吐咖啡样液体这3大症状体作为诊断依据。年第4届儿科危重病学术会议上首次制定MSOF诊断标准,提出了婴儿及儿童胃肠衰竭的诊断标准，包括：(1)应激性溃疡出血。(2)中毒性肠麻痹,有高度腹胀者。
低出生体重儿出现胃肠功能障碍一般较早，病情易反复，表现为[67]：（1）胃肠功能弱，又由于腹壁较薄、腹肌不发达等易显腹胀，在哺乳后尤为明显，这可为生理现象。但如果腹胀持续时间较长，甚至是伴有呕吐、大便改变、腹壁循环差等其他症状时，应当密切注意有无病理性腹胀的存在。若为上腹部饱胀，结合哺乳的时间，特别是通过哺乳过程动态观察可能证实属生理性腹胀；若为下腹胀，要考虑由于低出生体重儿生理、病理及用药等原因易有尿潴留，此时通过按压膀胱区促其排尿即可排除与胃肠道病变的关系；对于全腹胀的患儿，可通过观察伴随症状、体征及了解用药史等来判断，要特别注意坏死性肠炎及其他全身性病变存在的可能。
（2）低出生体重儿胃出血一般为胃黏膜损伤的少量出血，此时可不出现呕吐鲜血等典型症状。警惕肺出血可能时，还要注意区别胃内容物中血性液的来源，对于胃肠道出血，应注意区别胎粪与血便，特别是早产儿胃肠蠕动功能弱、哺乳迟，胎粪排出时间常延长。对于可疑的胃肠道出血，可通过潜血试验确定。
（3）患儿胃滞留较明显时可出现呕吐。应当注意的是，胃滞留特别是由此而引起呕吐时，胃内容物可反流进入气管或刺激喉部痉挛造成呼吸道急性阻塞，此时十分危险。
五、辅助检查[65]
1、肠通透性检查测定可根据具体条件选用下列检查。
(1)糖分子探针如尿乳果糖与甘露醇比值(L/M):L/M增加即表明肠道通透性增加,反映肠黏膜紧密连接部不完整。L/M法:其原理是乳果糖和甘露醇在肠道内的吸收途径不同；乳果糖的相对分子质量为(分子链长度为0.92nm),它主要通过小肠黏膜上皮细胞间的紧密连接吸收；而甘露醇的相对分子质量为(分子链长度为0.67nm),主要通过小肠上皮细胞膜上的毛细气孔而被主动吸收。二者在体内不代谢,从肠道入血后由尿中排除,故可在尿中进行准确和定量测定,并由此反映出其吸收量。近来采用电化学高效液相色谱法,有更高灵敏度和特异性,并可同时测定几种糖类,临床应用较为方便,但影响因素较多,除肠黏膜损伤外,其他如胃肠道状态、血流动力学、肾功能、膀胱排空情况、克隆病等,需排除这些因素影响。其他不足之处:不能用于禁食患者,标本采集与检测也很复杂,且检测设备较贵,不适用于一般医疗单位。
(2)血浆二胺氧化酶(diamineoxidase,DAO)活性:血浆DAO增高提示存在肠屏障破坏。DAO是人类和所有哺乳动物肠黏膜上层绒毛细胞胞浆中具有高度活性的细胞内酶,以空、回肠活性最高。该酶在小肠黏膜上层绒毛中水平高,活性也强,在其他组织中则水平少、活性低。肠黏膜细胞受损、坏死后该酶释放入血,或随坏死脱落的肠黏膜细胞进入肠腔内,导致血浆和肠腔DAO活性增高。由于DAO在外周血中活性稳定,因而可通过无创测定其在外周血中变化,反映肠黏膜状态,但其主要映肠黏膜上皮损伤与修复情况,而不是肠道通透性的改变。DAO的测定方法有2种:放射活性测定法和分光光度法,具有方法简便、经济、速度快、重复性好、结果稳定等优点[68]。
(3)血浆内毒素水平:细菌内毒素是革兰阴性菌(G一)细胞壁外膜的主要结构成分，只有在细菌死亡裂解后才释放到菌体外。血浆内毒素浓度参考值范围建立：以整个人群为研究对象进行参考值范围的建立，健康受检者血浆内毒素浓度呈近似正态分布，浓度为2．08±1．12pg／ml；以95％可信区间取值(因该项目仅过高为异常，故采用单侧界值)，确定健康人群血浆内毒素浓度的参考值范围为0～4．14pg／ml[69]。
（4）血D-乳酸：可反映肠黏膜损伤程度和肠通透性改变。D-乳酸是细菌发酵的代谢产物,肠道多种细菌均可产生,但正常情况下很少被吸收,并且哺乳动物不具备将其快速降解酶系统[70]。当肠道发生急性缺血等损伤致肠黏膜绒毛顶端上皮脱落,肠黏膜通透性增加时,肠道中细菌产生大量D-乳酸通过受损黏膜入血,使血浆D-乳酸水平升高,故监测血浆D-乳酸水平可及时反映肠黏膜损害程度和通透性变化[71]。
（5）放射性核素51Cr-乙二胺四乙酸(EDTA)、99mTc-二乙三胺五乙酸(DTPA)和I-清蛋白。口服放射性核素标记的EDTA等,然后用计数仪测量尿液中放射性活度。
3、肠缺血指标检查
（1）尿24h肠型脂肪酸结合蛋白(IF-ABP)水平测定。它是反映早期肠缺血指标。
（2）血浆肠型脂肪酸结合蛋白：IF-ABP特异性表达于小肠黏膜细胞，正常状态下血清中含量极低，一旦肠黏膜发生损伤，大量I-FABP可释放入血，导致血浆I-FABP水平上升[72]。
（3）瓜氨酸：属于非蛋白质的一种氨基酸，主要来源于小肠黏膜上皮细胞吸收、代谢谷氨酰胺。人体内的血清瓜氨酸具有三种不同的代谢途径，第一通道主要在肝鸟氨酸循环的发生；第二段是NO循环，包括肠道的瓜氨酸循环；第三条道路是谷氨酰胺转化为精氨酸的肠一肾轴。
有研究表明[73]，患者不同程度的胃肠损伤可以表现出不同层次的血清瓜氨酸水平；当没有明显的胃肠道临床表现时，瓜氨酸检测水平却有变化，因此血清瓜氨酸可以作为肠缺血和损伤的一个敏感指标，这也表明了瓜氨酸的早期检测意义；瓜氨酸和胃肠损伤程度呈显著负相关，表明胃肠功能与患者血清瓜氨酸的一致性[74]。
4、粪钙卫蛋白：主要来源于中性粒细胞，故粪钙卫蛋白(FC)可问接反映中性粒细胞在肠道的迁移。炎症反应时，其浓度随着中性粒细胞增加而急剧升高。人类粪便中钙卫蛋白浓度大约是血浆中的6倍，且无明显性别差异，研究发现，患者肠道存在炎性反应时，予静脉注射铟标记的白细胞(中性粒细胞为主)，其首先在炎性反应区域集聚，然后迁移至肠道后随粪便排出，粪便中铟标记的白细胞含量与肠道炎性反应程度密切相关，其含量与粪便中排泄出的铟标记白细胞数量呈正相关，为理想的替代选择[75]
5、肠粘膜PH值[76]：各种应激因子作用于中枢神经系统和胃肠道，使得壁细胞分泌H+增加，导致胃内PH降低，胃内胃酸、胃蛋白的侵蚀能力加强，同时导致胃粘膜分泌粘液碳酸氢盐减少，导致胃粘膜屏障破坏。研究提示胃肠功能障碍或衰竭的发生、发展与多器官功能衰竭的发生发展密切相关，胃肠粘膜PH值的测定在疾病的各阶段有显著差异性，评分越低的患儿发生胃肠道功能障碍或衰竭及多脏器功能衰竭的例数越多，胃肠粘膜的PH值也越低，提示胃肠粘膜的PH值也与病情的预后有密切关系，胃肠功能障碍或衰竭的发生发展与多器官功能衰竭的发生、发展密切相关。
6、血培养、腹水培养与常规检查。
7、腹部平片及粪便球杆菌比例检查。
8、多层CT血管造影和肠造影：其在识别小肠阻塞的原因和部位方面具有高诊断价值。此外，建议使用CT标志的诊断标准有助于诊断小肠阻塞患者的肠缺血[77]。
9、胃肠动力功能检查：胃肠动力功能包括：胃肠平滑肌收缩的压力梯度和频率、胃肠推进性蠕动、胃肠排空等。反映胃肠动力学特性的胃肠运动功能参数检测及结果分析已成为胃肠动力障碍性疾病的重要诊断方法[78]。近年来胃肠动力功能的检测方法及原理研究有了较大进展，目前关于胃肠运动功能参数的检测方法在临床上应用较多的有放射学检查、超声检查、核素显像、胃肠电图、腔内测压、呼气试验等。
10、核素检查将标记核素：常用99mTc，51Cr,Im及I)的液体或固体食物给试验者服用后，通过照像机进行连续照相或应用单光子计算机断层扫描成像技术，由计算机处理得出单位时的的排空率和胃半排空时间、小肠半排空时间，了解从胃到小肠、结肠的排空情况。该检查准确、可靠、可重复性强、非侵入性，是目前检测胃肠排空的金标准。常朋于评价肠功能药物的疗效。但由于该检查测量时间较长、花费昂贵，且需要放射性核素药物和相应设备，因此使用受限。
11、其他在病情许可切由条件的情况下,可选择作下列检查,也有助于肠黏膜屏障功能判断。
(2)肠转运时间:可通过24h钡餐排除率来检测,需视患者条件谨慎实施。
(3)肠菌群监测:粪便细菌培养或应用肠杆菌基因重复一致序列PCR(ERIC-PCR)指纹图动态监测有一定参考价值。
(4)病理检查:肠黏膜活检,观察黏膜绒毛厚度及隐窝深度等。(5)免疫功能检查:粪便sIgA测定。
六、肠屏障功能障碍诊断标准
中华医学会消化病学分会建议将下述5项作为肠屏障功能障碍的主要诊断依据[1]：①患者存在可能导致肠屏障功能障碍的危重疾病。②在原发病基础上出现腹痛、腹胀、腹泻或便秘或消化道出血、不能耐受食物等症状以及肠鸣音减弱或消失等体征(需要排除麻醉和药物引起的肠鸣音变化)。③血浆内毒素水平增高(ELIsA法55．34EU／L)。④通透性增加(高效液相色谱分析L／M0．)或低灌注(尿液24hIFABP，ELISA法17ng)。⑤血、腹水培养细菌阳性而无其他明确的感染病灶。①+②为诊断所必须条件，①+②+③+④项或①+②+⑤项可基本确诊，具备①+②+③项可作为拟诊病例。
欧洲危重病医学会关于急性胃肠损伤的定义[79]：急性胃肠损伤(acutegastrointestinalinjury，AGI)是指危重患者由于急性疾病引起的胃肠道功能障碍。根据严重程度，AGI可分为以下几级：
(1)AGII级(有发生胃肠功能不全或衰竭的风险)：指胃肠道功能部分受损，表现为病因明确的暂时的胃肠道症状。处理：除了静脉补液之外，通常在全身情况改善时不需要针对胃肠道症状进行特殊治疗。推荐伤后24～镐h开始早期肠道喂养(1B)。并尽可能减少应用抑制胃肠动力的药物(例如儿茶酚胺和阿片类)(1c)。
(2)AGIⅡ级(胃肠功能不全)：胃肠道的消化吸收功能不能满足机体对营养物质和水的需求。但还没有影响到患者的全身情况。处理：需要采取措施对症治疗和预防胃肠功能衰竭，包括处理馥腔内高压(1D)、使用促动力药物以恢复胃肠道的运动功能(IC)。应该开始或继续使用肠道喂养。如果患者存在明显的胃潴留／返流或肠道喂养不耐受．应考虑尝试小剂鼍的肠内营养(2D)。
(3)AGIⅢ级(胃肠功能衰竭)：胃肠功能丧失，尽管采取治疗干预，胃肠功能不能恢复而且全身情况没有改善。处理：必须采取措旌预防胃肠功能衰竭的进一步恶化．例如监测和目标性治疗腹腔内高压(1D)。应排除未诊断的腹部病变(例如胆囊炎、腹膜炎、肠缺血)，尽可能停用导致胃肠道麻痹的药物(IC)。早期肠外营养(ICU住院7d内)增加院内感染的几率，应该尽可能避免(2B)。应该不断尝试小剂量的肠内营养(2D)。
(4)AGIⅣ级(胃肠功能衰竭并严重影响其他脏器的功能)：AGI发展成为直接危及生命的因素．并伴有多脏器功能不全和休克。处理：需要剖腹探查或其他紧急干预(例如结肠镜给予结肠减压)以挽救生命(ID)。没有证据表明保守治疗能够解决此状况。
(5)原发性和继发性AGI：原发性AGI是指胃肠系统的器官直接损伤或原发病所致(首次打击)。继发性AGI是指危重患者机体反应而不是消化系统的原发病变所致的胃肠道损伤(二次打击)。
五、肠屏障功能障碍诊疗进展
有关其治疗基本遵循以下原则：
（一）治疗原发疾病：应当积极治疗引起肠道屏障功能障碍的原发疾病。
（二）调整内稳态：
（1）对症治疗：有上消化道出血的患儿应禁食，留置胃管，用冷盐水洗胃，并可用H2受体阻滞剂、质子泵抑制剂保护胃粘膜；严重腹胀者予补充钾离子，纠正酸中毒，用促动力药，如吗叮啉等恢复胃肠道运动功能。使用H2受体阻滞剂酚妥拉明与山莨菪碱可以改善心功能和微循环灌流，同时能促进肠道的血运及吸收，若同时使用两药对急性胃肠功能衰竭起到很好的协同作用。
（2）控制感染，合理应用抗生素：避免发生菌群失衡，保持肠菌群结构。必要时，应用肠道不吸收的抗生素行选择性肠去污染治疗，以改善肠微生态环境。
（3）益生菌：是指摄取对宿主起有益作用的、且剂量适当的活性微生物。目前以双歧杆菌和乳酸杆菌最常用。不同益生菌株在不同疾病中的作用机制不同，主要通过抑制和/或杀灭致病菌、增强肠黏膜屏障功能、抑制促炎症性因子、调节免疫系统反应、促进抗炎性因子分泌发挥抗炎作用，可用于预防和治疗消化道炎症性疾病[80-83]。
（三）循环与氧供：
血管活性药物：可根据实际情况适当使用活血化瘀类药物，以改善肠微循环，维持肠道足够的氧供。
（四）合理实施补液及营养支持治疗：
（1）急性期可适当通过静脉营养以补充必需蛋白质、氨基酸和碳水化合物。胃肠营养可促进消化液和酶分泌，促进肠蠕动恢复，有助于肠道菌群平衡，疗效优于胃肠外营养，所以临床上应尽早恢复胃肠营养。肠内营养禁忌症包括胃肠道梗阻、穿孔、血流动力学不稳定的患者等。是否需要营养免疫源性物质如谷氨酰胺或omega-3PUFA仍需进一步研究。不建议将成分喂养作为首选的肠内营养方式，但短肠综合征患者胃肠道不能耐受聚合分子时可作为首选方式。其他一些营养的方法已经被提出来解决肠屏障功能障碍，例如，通过发酵，提高食物的消化率和酶水解率，补充优化的氨基酸减少肠道炎症和支持修复[84]。
（2）可以根据患者基本状态和分解/合成的状态，给予25～35kcal/kg/d。对于AIF患者，蛋白质摄入量应当增加至1.5g/kg/d，或者在肠外营养中换算至等量的氨基酸。给予营养同时保证供应足量电解质和微量元素。对于合并脓毒血症患者，总能量供应不应超过25～35kcal/理想公斤体重/d，蛋白供应量应增加至1.5g/kg/d，需警惕过度营养。
(3)远端肠道营养，具有肠内营养的优点，同时可以对胆-胰分泌产生负反馈。相关的技术包括乳糜回输或瘘管切开术，这种方式可以保证小肠下游及结肠的消化功能的连续性，同时有利于避免术后并发症如腹泻、粪便不成形等。
（4）液体复苏适用于所有的急性肠功能衰竭[85]（AIF）患者，应早于营养干预。补液时应考虑所有方面，保证尿量大于1mL/kg/d，补液量应大于30～40mL/kg/d，同时通过腹泻、创伤渗出及鼻胃管的丢失量也应包括在内。尿钠是反应机体水代谢的敏感指标，它的改变早于尿素氮/肌酐改变，若尿钠＜20mmol/L，Na/K＜1，提示补液、补钠不足，所以该项指标每周应检测数次，直至实现液体平衡。
（五）维护肠粘膜屏障;
(1)应用促进肠黏膜修复药物：例如人重组生长激素等药物可能有助于维护肠屏障结构的完整性。
（2）自由基清除剂和细胞保护剂：使用外源性自由基清除剂可保护肠粘膜。SOD、过氧化氢酶及二甲基亚砜（DMSO）能明显改善小肠缺血-再灌注模型肠粘膜损伤和微血管通透性。别嘌呤醇及其他黄嘌呤氧化酶抑制剂对肠粘膜亦有明显保护作用。
（3）免疫治疗:近年来越来越多的国内外研究各种炎性介质受体拮抗剂和酶抑制剂来治疗和预防肠粘膜损伤，包括TNF-α、IL-1单克隆抗体、可溶性TNF-α受体、IL-1受体拮抗剂，环氧化酶抑制剂、内毒素类质抗体等。
（六）合理应用肠动力药。
（七）中医药：对保护肠屏障结构和功能有一定疗效。
（八）手术：对于AIF患者而言，应当有效控制腹腔感染，这是决定其预后的最重要因素。可选择开腹手术/腹腔镜或创伤性最小的介入手术，甚至二者联合，术后选择针对感染菌的抗生素来控制感染源。从手术角度来看，如果存在腹膜炎且术中打开小肠，切不能尝试吻合，可选择双造瘘。应当谨记的是，腹部手术后，腹腔在数周甚至数月内均对其他器官存在排斥，因此这段时间内重建手术风险很大。因此，早期手术应在控制感染的前提下进行。若腹腔发生严重感染，术后可能出现持续缺血、坏死和/或腹腔高压，此时刻保持腹腔开放状态数天。二期重建手术应在患者一般状态恢复，进入IF慢性期后进行，期间重点纠正营养不良和促进伤口愈合。
小肠移植[86]：小肠移植将是一项合理的治疗措施，但也是因病而异，目前尚未达到完善的程度。年第七届国际小肠移植会议的建议是胃肠衰竭病人能耐受营养支持者首选营养支持，不能耐受营养支持，病情继续恶化者，选择肠移植或肝肠移植。
六、结语综上所述，随着对儿童肠屏障功能障碍研究的深入，儿童肠道疾病也越来越受到白癜风网址在北京治疗白癜风要多少钱
