胃滞留给药系统的研究进展
Progressindevelopmentofgastroretentivedrugdeliverysystem
作者
霍涛涛，陶春，姚枫枫，宋洪涛
医院药学科
福建医科大学药学院
摘要
胃滞留给药系统能延长药物在胃内的滞留时间、增加药物在胃肠道的吸收、减少给药次数、增加患者的耐受性、提高临床疗效，是一种理想的给药系统。
通过查阅国内外相关文献，本文从作用机制及制剂因素等几方面，对目前发展较好的几种胃滞留给药系统进行综述，并对新材料以及纳米技术在胃滞留给药系统中的应用给予简单的介绍。
同时结合近几年胃滞留给药的研究热点，对胃滞留给药系统的发展前景进行概述。
正文
口服缓控释制剂可使药物在12～24h内维持有效血药浓度，在一定程度上弥补了传统口服制剂首过效应强、定位不准、血药浓度波动性高以及患者耐受性差等不足，提高了药物的生物利用度。
但是，由于胃排空、胃蠕动以及胃内容物等因素的干扰，使得大多数口服制剂在胃肠道吸收不完全，生物利用度低下。
近几年，胃滞留给药制剂的研究与发展，不仅为胃肠道疾病的治疗提供了一种更有效的给药途径，而且也为其提供了全新的治疗方式。
胃滞留给药系统指一种经口服给药后能滞留于胃液中、延长药物在消化道内的释放时间、改善药物吸收的给药系统。
该系统可促进弱酸性药物、在胃肠道特定部位吸收的药物、十二指肠段有主动转运的药物、在肠道环境不稳定的药物以及治疗窗窄的药物的吸收，弥补药物生物半衰期短的缺点。
然而，胃滞留给药系统也有自身的局限性，包括溶胀型制剂的完全膨胀不能在胃排空之前全部完成，生物黏附特性会受到胃酸及黏液的影响，高密度型制剂不能抵抗胃的生理性运动等问题。
本文对目前已经发表、获得专利以及在市场上广泛推广的胃滞留给药系统的释药机制、研究方法以及各自的优缺点进行综述，并对胃滞留制剂未来的发展进行概述。
1
胃滞留给药系统的影响因素
胃的生理结构和特征是研究胃滞留给药系统的重要因素。
食物对胃滞留给药系统也有显著的影响。
此外，在给药系统发展的过程中又有很多因素如制剂因素、患者因素等也都会对其产生影响，见表1。
2
胃滞留给药系统的分类
胃滞留给药系统种类繁多，根据释药机制的不同，可分为漂浮型、生物黏附型、展开及溶胀型、密度型、浮筏型以及超多孔水凝胶型给药系统等，见图1。
1.漂浮型胃滞留给药系统
systems)
漂浮型胃滞留给药系统是指其经口服进入胃，由于密度小于胃液及内容(1.～1.g.cm-3)而呈现出漂浮状态，从而延长药物在胃内的滞留时间且不影响胃排空。
此类给药系统主要提高在胃部尤其是胃肠道上部药物的吸收，进而使血药浓度维持在治疗水平，改善疗效。
漂浮型胃滞留给药系统的漂浮性一般由内在气体如中空微球、含有空腔的材料、小密度材料(泡沫剂、脂肪材料、油)来提供。
根据漂浮机制的不同，漂浮型胃滞留给药制剂分为泡腾型、非泡腾型2种。
1.1泡腾型胃漂浮给药制剂
泡腾型胃漂浮给药制剂泡腾型胃漂浮给药制剂是利用具有膨胀性质的材料如甲基纤维素、多糖类如壳聚糖以及泡腾剂如碳酸氢盐、柠檬酸或酒石酸等来包载药物，实现胃内漂浮。
该系统分为液体挥发型和产气型给药系统。
液体挥发型给药系统一般由双室组成，且被无渗透特性、压力敏感以及可移动的气囊分开。
2个房室分别装载药物和挥发性液体。
当药物到达胃部，液体开始挥发，药物自身重量减小，逐渐漂浮与胃液之上。
同时，包载药物的房室经过胃酸的溶蚀以及自身凝胶材料的溶胀作用，也会减少药物的质量且达到缓控持久的释放。
产气型给药系统是通过泡腾成分包括碳酸盐或碳酸氢盐、柠檬酸或酒石酸等来释放的CO2渗透进入药物载体，实现药物在胃部漂浮的药物制剂。
一般情况下，碳酸盐和酒石酸的比例为0.76∶1时会得到理想胃内漂浮效果。
1.2非泡腾型胃漂浮给药制剂
非泡腾系统通常由凝胶或高度溶胀的纤维素型胶体、多糖或基质形成聚合物如聚丙烯、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸酯等制备而成。
药物包封于凝胶形成胶体中到达胃部，聚合物胶束发生溶胀作用使体积变大同时吞噬胃部的空气来获得浮力，实现胃内漂浮。
Aoki等考察了单硬脂酸甘油酯、全山嵛酸甘油三酯、Lubriwax-这3种不同熔融黏合剂作用下克拉霉素胃内漂浮颗粒剂的药效学和药动学特点。
结果表明，以全山嵛酸甘油三酯、Lubriwax-为载体的药物比单硬脂酸甘油酯为载体的药物更具有良好的胃内漂浮和滞留特性，是一种理想的胃滞留给药剂型。
非泡腾型胃漂浮制剂包括双层漂浮片剂、微孔分室给药系统、水动力学平衡系统、藻酸盐微球以及单层漂浮片剂。
对于难溶、生物半衰期短以及部分中药制剂来说，延长药物在胃内的滞留时间，可以有效提高药物的生物利用度。
由蛋白质或高分子聚合物形成的胃漂浮微球，是一种理想的非泡腾给药剂型，且微球可以产生缓控释的效果。
利用溶剂扩散挥发法，以乙基纤维素为载体材料可得到在胃内漂浮10h以上的卡维地洛缓控释漂浮微球。
姜黄素漂浮微球的生物利用度比普通制剂高出10倍。
并且，截留效率、浮力和药物的累计释放度等方面，都表明姜黄素漂浮微球作为胃内滞留制剂的优越性。
2.生物黏附型胃滞留给药系统
生物黏附型胃滞留给药系统指利用具有生物黏附作用的高分子材料(外源性凝集素和壳聚糖等)与药物结合来制备制剂。
这种材料可以黏附于胃上皮细胞表面或者黏液蛋白表面，通过增加药物与胃内黏膜的接触时间，改善药物在胃壁的渗透作用，促进在胃肠道选择性吸收药物的吸收效率，延长药物的释放。
乐卡地平，属于胃肠道特定部位吸收的pH依赖型药物，由于首过效应较强而导致口服生物利用度低下。
将其制成具有黏附特性的制剂，有利于提高疗效。
Suneel等以丙烯酸树脂RSPO和RLPO混合制备缓控释膜，壳聚糖、卡波姆等亲水性聚合物制备黏附黏膜，然后通过压条法制备双分子层乐卡地平缓控释黏膜制剂，封装于可降解性的硬性胶囊内，实验表明其在胃部的黏附力度达到(4．52±0.12)N，可达到12h的缓控释释放。
同样，生物半衰期短的药物也可以制备黏附给药制剂。
通过直接压片法制得的拉呋替丁黏附片，可在家兔胃壁黏附长达10h以上而且具有缓控释的特性。
Dhaliwal等以疏基化壳聚糖制备的阿昔洛韦黏附微球，具有良好的定位释放结果。
12h释放药物(78.8±3.9)%。与市售片剂相比，生物利用度提高了3倍。
但是，生物黏附型胃滞留给药制剂不能有效的抵抗胃壁收缩运动所产生的表面张力。
胃内黏液以及外来物质对胃内容物的稀释作用，限制了胃内黏附给药制剂与胃壁的接触。
而且，大部分黏附材料在胃内的毒性还未知，这些都限制了生物黏附型胃内滞留给药系统的应用。
3.展开溶胀型胃滞留给药系统
展开溶胀型胃滞留制剂是指药物以可供口服的给药体积经口腔进入胃部，然后在胃酸的作用下，迅速膨胀，增大到足以对抗幽门括约肌排除作用的体积，从而延长药物在胃内的滞留时间。
药物吸收完全后，载体会逐渐溶蚀变小随胃内容物排出。
展开溶胀型胃滞留给药系统是由展开系统和溶胀系统组成。
展开系统由生物可降解材料制成，可不受几何形状的约束而被压缩到胶囊壳里，进入胃部之后展开。
溶胀是由水渗透作用引起，一般情况下由胃液或者胃内容物来执行反应。
普仑司特是治疗过敏性哮喘的特效药，在胃肠道的下半部吸收，几乎不溶于水。
由溶胀层和药物释放层组成的普仑司特双层胃滞留制剂，在健康人体胃部达到10h以上的滞留，延长了胃排空的时间，改善了药物疗效。
而且，健康志愿者在晚饭后入睡前服药，在入睡后，由于体位的改变，使药物转运于上层肠道，在胃部的滞留时间会更长。
4.密度型胃滞留给药系统
密度型胃滞留给药制剂是指药物经密度不同的赋形剂包载，密度大于或小于胃内容物的密度，通过漂浮或沉降作用滞留于胃肠道而达到滞留作用。
高密度型胃滞留给药制剂是指药物经过高密度物质如硫酸钡、氧化铁、二氧化钛和铁粉等修饰的载体材料包备，形成密度(3g.cm-3)远大于胃内容密度的制剂。
通过沉降作用，其可以滞留于胃体幽门附近的皱褶、壁内以及胃窦处，延长在胃的滞留时间，同时还能抵抗胃蠕动的影响。
高密度型胃滞留给药系统既可以抵抗来自胃壁的蠕动作用，而且还能延长药物在胃内的滞留时间(一般为5.8～25h)。
低密度型胃滞留给药制剂(＜1g.cm-3)是以密度较低的材料(包括醋酸纤维素、聚碳酸酯、低密度甲羟基果胶和琼脂等)、空气或者油的直接加入来使药物进入胃肠道之后迅速漂浮于胃液及内容物之上来达到滞留给药，弥补了漂浮型给药系统中，由于气体生成和漂浮状态形成所造成的药物释放时间滞后的缺点。
大多数低密度给药制剂为多室给药系统或者也称其为多室“微球”给药系统。
低密度的特性一般由增塑剂与聚合物的比例、聚合物的量以及溶剂的应用来决定。
但是，密度型给药系统需要充足的胃液，胃酸缺乏症患者不宜使用。
并且，高密度给药制剂需要在胃中能长时间地维持3g.cm-3的密度。
但是，目前在技术高密度型给药体系还达不到2.8g.cm-3的密度。
在胃迁移运动下，密度型给药制剂很难达到长时间的胃窦部滞留。
另外，低密度给药制剂中单室给药系统会有制剂的黏连和阻塞，引起药物在胃部的刺激性反应。
5.磁导向型胃滞留给药系统
磁导向胃滞留给药制剂是指在赋形剂中加入磁性材料，通过靠近胃外部的磁性探针的作用而达到滞留作用的给药制剂。
尽管磁导向制剂的效果是可观的，但是体外磁性探针高精确度的定位、磁性赋形剂的毒性以及患者的顺应性都限制了此类剂型的应用。
6.浮筏型胃滞留给药系统
近年来，医药工作者试图通过减少胃酸对药物的破坏作用，保证其在胃内剂型的完整性来增加药物在胃内的吸收。
其中，浮筏给药制剂在胃部疾病的治疗方面，取得了很好的效果。
浮筏给药系统是由凝胶剂(原位凝胶技术形成)、碱性碳酸盐或者碳酸盐以及酸性中和剂组成。
在胃酸存在下，凝胶剂通过沉淀作用形成浮筏层。
同时，碳酸氢盐反应生成的二氧化碳进入浮筏层使其起泡，漂浮于胃内容之上，并且不影响正常的胃排空运动。
而酸性中和剂会使整个系统保持在一个相对平稳的环境中，保证系统的完整性。
通过原位凝胶技术形成的凝胶本身密度比胃液及胃内容物的密度要小得多，且凝胶的黏附特性和膨胀特性，使药物黏附于胃壁之上，从而产生药物在胃部的潴留以及缓控释放，提高药物的生物利用度。
用于浮筏给药系统的聚合物载体材料包括瓜尔豆胶、木糖葡聚糖、果胶、壳聚糖、海藻酸盐、羟甲基纤维素、聚己内酯和卡泊姆等。
其中，海藻酸盐基质的浮筏给药系统是近年研究较多的载体材料。
在胃酸作用下，海藻酸盐与碳酸氢盐(碳酸氢钠和碳酸氢钾)反应生成的CO2渗入凝胶基质的浮筏层，使其密度减小并漂浮于胃液之上。
体内外试验表明以海藻酸盐为基质浮筏给药系统可以同时容纳CO2和药物剂型中的抗酸部分，提供一个相对中性屏障系统，减少胃酸对药物的降解，保持药物的完整性。
该给药系统受CO2的产生量和储存量、海藻酸盐颗粒的性质、药物抗酸部分铝和钙含量等因素的影响。
海藻酸盐包含的抗酸药可以与传统的抗酸药达到相同治疗效果。
将盖胃平加入到海藻酸盐依赖性浮筏给药系统，表现出了很强的耐受性，与其他药物可以搭配使用，也不会引起抑制分泌的情况。
7.超多孔水性凝胶给药系统
超多孔水凝胶给药系统是以水凝胶为基质而制备的胃滞留给药制剂。
超多孔水凝胶是一种三维结构的亲水性凝胶分子材料，其结构内存在着许多相互联通的微型孔道，可在短时间内吸收大量的水分达到膨胀。
该特性可使干燥状态的凝胶在与水接触后迅速膨胀，漂浮于胃液之上，达到胃滞留给药的效果。
传统的水性凝胶基质的微孔直径在10nm～10μm的范围内，经过几个小时的渗透吸附，才能达到饱和溶胀。
超多孔水性凝胶的微孔直径约为μm，遇水后通过毛细管的润湿作用和渗透作用，在很短的时间内吸水膨胀至目标体积，并且在一定程度上抵抗来自胃蠕动的作用，使药物达到滞留释放的作用。
但是，其对于胃收缩运动的抵抗性比较差。
混合材型的超多孔水性凝胶能够在一定程度上抵抗胃的机械运动，并可更加迅速地膨胀，提高药物在胃部的滞留时间。
为了进一步提高超多孔水凝胶抵抗胃肠道机械运动，第三代超多孔水性凝胶制备成功。
该体系是在原有的凝胶结构中加入二次凝胶网状结构，即在水性凝胶形成后，通过添加合适的交联基质，在其系统内形成相互交叉连接的二次凝胶网络。
常用的凝胶基质壳聚糖、羟基甲基纤维素钠和海藻酸钠等。
交联剂包括钙、铁和磷酸盐等。
以巴氯芬为模型药物制备的混合多孔水性凝胶具有更快的溶胀速度、更好的弹性以及良好的药物缓释特性。
3
协同型胃滞留给药系统
虽然，胃滞留给药系统发展取得了显著的发展，但是，在胃肠道复杂的生理环境中，仍然存在胃酸对药物的降解、黏液对药物的冲刷作用、特定部位的血药浓度不能达到治疗水平等问题。
结合不同胃滞留机制的给药系统，使其产生协同作用，是解决这些问题的重要途径。
协同型胃滞留给药制剂不仅可以使几种释药机制协同发挥作用，而且可以通过载体材料的包被和组合，使几种药物在同一体系内发挥协同治疗的作用，可提高药效并改善病人的顺应性。
胃漂浮黏附协同型胃滞留给药制剂是发展较好的一种，其将漂浮和生物黏附机制相结合，尤其适用于在胃酸条件下难溶或在小肠上段吸收较差的药物。
以直接压片法制备了盐酸雷尼替丁胃滞留漂浮生物黏附片，具有在小肠上部特定吸收的特性，而且胃滞留时间显著延长，减少了结肠对药物的降解作用。
将别嘌呤醇通过生物黏附材料以及具有漂浮特性的材料包裹制备成的胃内滞留制剂，不仅表现出持续的药物释放特性，而且具有在胃肠道特定部位吸收的特性。
Sahasathian等研究的阿莫西林漂浮黏附制剂，90%以上的微粒具有黏附力，%的微粒具漂浮力，缓释时间大于6h，并且在人工胃液中比在人工肠液中释放地更快。
Thombre等利用离子凝胶法将阿莫西林水合物载入普窃明半乳甘露聚糖海藻酸钙微球里，再用壳聚糖包裹，制成了具有漂浮黏附特性的壳聚糖微球。
体内外试验表明其在胃部可以长时间滞留，并且病变部位的血药浓度在7h以后仍保持在85%以上，对幽门螺杆菌的感染起到了根治的作用。
但是，胃漂浮黏附系统在给药时存在时间延迟性的缺点，即需要一定的时间来达到漂浮状态和黏附系统的激活。
当整个给药体系完成漂浮和黏附的时候，部分药物已经被排除到肠道或已降解，达不到理想的治疗作用。
而且，pH依耐型药物如氧氟沙星，随着pH值的增加，其溶解度呈下降趋势。
其他机制协同给药的研究也表现出良好的应用前景。
Ngwuluka等按照0.5∶1的比例将EudrugitE与羟甲基纤维素钠混合，加入卡罗布胶得到多电解质复合物，与左旋多巴直接压片，得到的片剂具有高密度、溶胀和黏附特性，提高了药物在胃肠道尤其是十二指肠的吸收。
此外，具有溶胀、漂浮以及黏附特性的氧氟沙星胃滞留片和环丙沙星胃滞留片也同样表现出了良好的胃滞留特性。
而且，氧氟沙星胃滞留片剂的研究发现，微晶纤维素与交聚维酮联合应用显著强于单独使用。
最近，Rajput等制备了一种胃潴留漂浮黏附给药制剂。
他们将克拉霉素利用聚合物分散体(聚丙烯酰胺、克拉霉素、羟丙基甲基纤维素E15)和水相(聚羧乙烯溶于纯化水)制备成用索状的圆柱型可控释制剂，将雷尼替丁制备成速式给药颗粒。
将2种药物包载于具有胃滞留特性的双功能的单室胶囊内，制成具有协同给药机制的幽门螺杆菌治疗药。
4
纳米技术在胃滞留给药系统的发展
近几年，纳米技术在胃滞留给药中的应用研究受到广泛的北京去哪家医院治疗白癜风最好北京有没有专业看白癜风的医院
