01补充有益菌，抑制致病菌，恢复肠道菌群平衡
肠道微生态系统是人体最复杂的微生态系统，主要由需氧菌、厌氧菌和兼性厌氧菌组成，其中厌氧菌占99%以上，仅双歧杆菌和类杆菌就占细菌总数的90%以上[1]，这些微生物在消化道内达到一个微生物稳态。许多因素如老化、生理状态改变、药物、疾病、饮食和生活压力等引起肠道菌群紊乱，比如双歧杆菌消失或是数量大大减少，而肠杆菌和链球菌数量增加，或产气荚膜梭菌数量增加。金双歧可以直接补充人体正常生理细菌,调整肠道菌群平衡,抑制并清除肠道中对人具有潜在危害的细菌[2]。通过补充人体肠道原籍菌长双歧杆菌,促使肠道有益菌与病原菌竞争结合部位受体和营养物质、抑制病原菌在肠道上皮细胞的黏附、防止肠腔中的细菌易位等机制抑制肠道中致病菌的生长,从而恢复肠道菌群平衡。例如为了研究金双歧对新生儿脑膜炎和菌血症致病菌的影响，有研究者用大鼠造模，发现金双歧可以提高肠粘膜上皮细胞粘蛋白MUC2的表达水平，抑制大肠杆菌引起的肠道定植、菌血症和脑膜炎，阻断脑膜炎杆菌诱导的致病性[3]。陈剑和高文学两位研究者[4]建立幼鼠肠易激模型后，发现肠杆菌、肠球菌数量明显增多,双歧杆菌、乳酸杆菌数量大量减少，用金双歧治疗10d后,幼鼠肠道菌群有明显改善。朱达坚等[5]对比结直肠癌围手术期患者肠道菌群情况，发现应用金双歧代替传统的术前口服肠道抗菌药可有效纠正患者肠道菌群失调。02促进肠粘膜修复，维护屏障完整性，降低肠通透性
有研究者[6]探讨大肠杆菌K1感染幼鼠后金双歧对肠屏障的保护作用，利用HT-29细胞和大鼠乳鼠建立体内外肠屏障模型，结果大肠杆菌K1可通过降解肠道细胞表面粘蛋白、损伤肠上皮细胞、破坏肠道完整性来破坏肠屏障，金双歧可有效的抑制大肠杆菌K1对紧密连接蛋白破坏,从而降低肠屏障渗透性，增强肠屏障功能。李诗杰等[7]用Wistar大鼠小肠损伤造模，金双歧灌胃7d后，取大鼠小肠组织，苏木素-伊红染色观察小肠绒毛高度、肠腺隐窝深度，发现金双歧实验组大鼠的小肠黏膜绒毛高度、腺隐窝深度和黏膜厚度均显著高于未使用益生菌对照组，表明金双歧可促进肠道损伤修复。丁道献和朱贤勇[8]应用金双歧对肝硬化自发性腹膜炎患者肠黏膜屏障功能进行研究，结果治疗2周后使用金双歧组患者血清DAO和D-Lac水平较治疗前明显下降，且与不使用益生菌的观察组比较，下降值更明显。肝硬化SBP患者由于门静脉处于高阻力和高动力这一特殊的血流动力学状态，使肠黏膜充血和瘀血，黏膜通透性明显上升，引起肠黏膜屏障受损，大量释放DAO和D-Lac进入肠间隙和血流，引起血中DAO和D-Lac水平异常升高。因此，血中DAO和D-Lac水平降低，反映金双歧可修复肠黏膜损伤，有良好的肠黏膜屏障保护功能。因此，金双歧通过阻碍致病菌和炎性细胞因子对肠道黏膜屏障的影响，促进肠粘膜修复，维护屏障完整性，增加肠道屏障功能，降低肠通透性。03减少内毒素产生和肝损伤，改善肝功能
门静脉将肝脏与肠道相连接，肝脏血液依靠门静脉从肠道回流，肠道功能对肝脏的影响非常重要，肠道菌群失调影响肠粘膜屏障功能并改变肠腔内pH值,造成肠道通透性增加，引起肠源性内毒素升高，而内毒素是引起肝损害的物质基础，因此肠道微生态的失衡与肝脏疾病的发生密切相关。研究表明，肠道菌群失调是肝硬化患者发生自发性腹膜炎、肠源性内毒素血症等严重并发症的重要原因,特别是厌氧双歧杆菌、拟杆菌、真杆菌以及需氧肠杆菌、酵母样真菌的数量发生改变[9]。多项研究显示，早期应用金双歧可降低血浆内毒素水平,减轻肝细胞损害,对肝功能生化指标及肝脏蛋白质代谢功能均有明显改善，促进肝功恢复。孔力等[10]对金双歧制剂中三种菌苗双歧杆菌、保加利亚乳杆菌及嗜热链球菌对大鼠血清中GPT、GOT、γ-GT比活力进行了测定观察，发现大鼠服用金双歧30天时γ-GT的比活力显著增高,证明该菌能够改善肝功能,提高其解毒体系酶比活力,增强肝脏的解毒作用,从而进一步增强对肠道内腐生菌所产生的硫化氢及氨等产物的代谢,减少其对机体的损伤。祝娟娟等[11]用SD大鼠建立非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的模型，探讨金双歧和蓝莓汁改善NAFLD的作用机制，评价肝组织病理检测（HE染色及油红染色）、血清生化指标、采用qRT-PCR和Westernblot检测PPAR-α、SREBP-1c、PNPLA-3、炎症因子和凋亡生物标记物在肝组织中的表达水平。结果金双歧和蓝莓汁混合物增加NAFLD大鼠SOD、GSH和HDL-C的水平，降低AST、ALT、TG、LDL-C和MDA水平，增加PPAR-α并降低SREBP-1c和PNPLA-3在NAFLD大鼠肝组织表达，降低肝脏炎症因子和影响IL-6、TNF-α、caspase-3和Bcl-2的细胞凋亡。因此认为金双歧和蓝莓汁混合物可能通过影响SREBP-1c/PNPLA-3通路增加PPAR-α表达改善NAFLD。同时祝娟娟等人[12]用SD大鼠建立酒精性脂肪肝病（AFLD）模型，发现金双歧和蓝莓汁通过上调沉默信息转录调控因子1(SIRT1)，抑制叉头转录因子-1（FOXO1）、磷酸化FOXO1、乙酰化FOXO1,、FasL、caspase-3、BAX、和Bcl-2表达，从而减少酒精性脂肪肝细胞的凋亡。卢世云和潘秀珍[13]对肝硬化自发性腹膜炎患者治疗中加用金双歧口服3个月，发现治疗后金双歧组患者肝功能指标谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）和总胆红素（TBIL）明显优于未使用益生菌的对照组，证实金双歧对肝功能的改善作用。04改善机体免疫，增强免疫防御，下调炎症反应
有人认为肠道细菌在微生物刺激及黏膜免疫中起关键作用，它为机体产生足够的免疫刺激以及免疫细胞的发育提供了特定信号[14]。金双歧通过提升T淋巴细胞和免疫球蛋水平增强机体免疫应答功能，诱导机体的非特异性和特异性免疫，增强细胞免疫和体液免疫，下调炎症反应，促进机体修复，减少感染和并发症。谭芳等[15]建立大鼠溃疡性结肠炎(UC)模型，探讨金双歧对肠黏膜Toll样受体(TLRs)表达的调控及其在UC发生发展中可能的作用机制。通过检测UC大鼠结肠组织中TLR4、TLR2表达异常，金双歧能抑制TLR4、TLR2的表达。Toll样受体(TLRs)是天然免疫系统识别微生物的门户蛋白，在机体防御机制中具有重要作用。TLRs广泛表达于天然免疫细胞和特异性免疫细胞表面，是一种重要的模式识别受体。因此提示，金双歧可能通过促进肠道菌群平衡而抑制了肠黏膜上皮细胞TLRs介导的异常免疫反应，从而减轻了肠道炎症反应。李诗杰等[7]对大鼠小肠损伤造模后用免疫组织化学技术检测小肠组织中免疫球蛋A(IgA)、及CD3+、CD4+、CD8+阳性T淋巴细胞表达水平，发现使用金双歧大鼠小肠组织IgA、CD3+、CD4+、CD8+阳性淋巴细胞数均明显多于对照组。罗东等[16]用金双歧联合美沙拉秦肠溶片对溃疡性结肠炎患者进行治疗，观察到治疗总有效率显著高于单纯使用美沙拉秦肠溶片的对照组患者，免疫相关T细胞亚群CD4+、CD4+/CD8+显著高于对照组，CD8+、细胞凋亡Fas/FasL表达显著低于对照组，患者血清促炎因子IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α水平显著低于对照组。提示金双歧能改善患者免疫功能及凋亡细胞Fas/Fasl表达，减轻炎症反应。李媛媛等[17]对危重脑出血术后患者留置胃管行肠内营养干预，并加用金双歧，发现该组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+各Ｔ淋巴细胞亚群占比均优于不添加金双歧的对照组，说明含金双歧肠内营养干预能通过调节机体Ｔ淋巴细胞来增强患者免疫功能。而观察组干预后TNF-α、IL-6、IL-8各炎症因子水平均低于对照组，说明含金双歧肠内营养干预能降低炎症反应。05促进胃肠蠕动，调整胃肠道功能
慢性便秘病人往往伴随着肠道菌群紊乱，肠道微生物也可能通过改变宿主代谢和代谢产物（包括气体、短链脂肪酸和胆汁酸）而影响肠道蠕动，进而导致慢性便秘。研究证实厌氧菌代谢产生的短链脂肪酸（SCFAs，如丁酸酯、丙酸酯等）可能会抑制5-羟色胺的释放，进而减缓肠道蠕动，甚至抑制肠杯状细胞黏液分泌[18]。益生菌改变肠道菌群或其代谢产物改变肠道内环境从而影响肠道感觉和运动功能，乳杆菌具有产生纤溶酶原激活物、刺激肠蠕动和增加粪便团的湿度等有益作用[19]。双歧杆菌酵解寡糖产生醋酸和乳酸，可促进肠蠕动，使粪便连续不断地推向肛门，排出体外；双歧杆菌产生的有机酸还可使肠管内渗透压增高，水分分泌亢进，粪便中水分增高而缓解便秘[20]。胡玉莲等人[21]观察到幼鼠急性肝内胆汁淤积时胃肠消化间期移行性肌电复合波（MMC）周期延长,甚至节律性运动消失，金双歧能促进肠道MMC节律性运动恢复，有助于改善胆汁淤积。何馥倩等[22]发现用金双歧联合聚乙二醇散治疗老年人慢性便秘其相关临床指标：Bristol粪便性状评分（BSFS）、便秘患者症状自评问卷（PAC-SYM）、便秘相关残疾量表（CRDS）改善情况均较对照组（聚乙二醇散+安慰剂片）明显，提示金双歧可促进老年人肠蠕动、改善便秘症状。邹纪青[23]用小剂量红霉素联用金双歧治疗新生儿胃肠功能障碍，发现患儿的胃液清亮时间、腹胀消失时间、胃潴留消失时间均明显短于单用红霉素的对照组患儿。杨璐颖等[24]用金喂养早产儿14d后，发现比起未服用金双歧的患儿，胃泌素水平高于对照组，呕吐、腹胀、胃潴留的发生率和排便不畅的例数明显较低。综上所述，金双歧作为长双歧杆菌、保加利亚乳杆菌、嗜热链球菌三联活菌制剂,其主要成份长双歧杆菌可直接补充人体肠道有益菌、抑制致病菌，其它两种菌株协助长双歧杆菌快速生长，恢复肠道菌群平衡；促进肠粘膜修复，维护屏障完整性，降低肠通透性，减少肠源性内毒素水平，促进肝功能恢复；改善机体免疫功能，减少感染和并发症；同时可促进胃肠蠕动，调整患者胃肠功能。参考文献：
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