-年美国高血压患者整体达标率为53.8%(/90mmHg)，欧洲高危的高血压患者总体降压达标率为42.8%，中国高血压患者整体达标率约为15%～17%。新的流行病学调查数据表明：与美国人群相比，我国高血压患病率相对低（38.6%vs46.9%），但是患者的平均血压值较高（mmHgvsmmHg）、≥/mmHg的比例较高（10.5%vs4.5%），并且治疗率（46.8%vs77.9%）和控制率（20.3%vs54.7%）较低。如何更有效地控制血压，实现降压达标，已经成为当前防治心脑血管疾病的首要任务。
作者：陈鲁原
单位：医院心内科，广东省心血管疾病研究所
欧洲高血压指南：大多数患者起始药物联合治疗
简化降压治疗流程的建议及实施，对于降压达标而言是一项非常重要的措施。ESH/ESC高血压指南指出：“问题不是联合治疗是否有用，而是是否总应在联合治疗前先尝试使用单药治疗，或者是否及何时进行初始联合治疗”。
年ESH/ESC高血压指南的起始降压治疗策略，发生了重大改变。新的指南推荐大部分高血压患者初始治疗就选择联合治疗（低危的1级高血压、虚弱老年、高龄老年除外）。新指南进一步指出：“虽然没有RCT比较初始联合治疗和单一治疗的主要心血管结局，但观察性证据表明，实现血压控制所需要的时间是决定临床结局的重要因素”。起始两药联合治疗的概念势必将对降压达标的临床实践产生重大影响。
年ESH/ESC高血压指南将SPC作为联合治疗优选。这是一次勇敢的突破！新指南认为，SPCs作为高血压的常规治疗方法的主要优点是患者可以从1、2个或3个药物治疗中取得进展，同时在整个过程中保持和单药治疗方案一样的简便性，这就增加了治疗的依从性和实现血压控制的可能性。新指南认为：SPC作为联合治疗优选的新方法有可能将目前欧洲仅为40%的的血压控制率提高2倍。在我国高血压患者的血压达标率显著低于欧美国家水平的背景下，欧美仍在寻找提升降压达标率的突破口。
既然联合药物治疗是提高血压达标率的重要手段，那么联合用药的原则应该是：药物的作用机制互补、降压作用相加、不良反应抵消。
目前临床应用的降压药物联合多达十多种方案，但不同联合用药方案的降压效果、靶器官保护作用和耐受性可能存在明显差异。基于上述背景，年美国高血压协会（ASH）发表了“联合应用降压药物意见书”，将各种联合治疗方案重新评估后归纳为3类，即优先选择、一般选择和不推荐常规应用的联合方案，这对临床实践具有重要指导价值。
优先选择的联合降压方案
年ESH/ESC高血压指南的起始联合降压方案，优先推荐肾素-血管紧张素-醛固酮抑制剂（RASI）分别与低剂量噻嗪类利尿剂和钙拮抗剂（CCB）联合，作为联合治疗的首选方案。而高血压降压的核心方案为这三类药物的两两联合或三者联合，但在特殊人群中需要进行调整，例如在冠心病患者中，需要加入β受体阻断剂等。
1.低剂量嗪类利尿剂与RASI联合
噻嗪类利尿剂与RASI包括血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）和直接肾素抑制剂联合，可针对调节血压的神经内分泌和容量两种机制。该联合方案协同降压的机制还包括噻嗪类利尿剂可降低血管平滑肌内Na+浓度，并通过Na+-Ca2+交换机制，使细胞内Ca2+减少，从而降低血管平滑肌对缩血管物质的反应，增强RASI的扩血管作用。
另一方面RASI还可减少噻嗪类利尿剂所致的RAS激活和低血钾等不良反应。与ACEI或ARB不同，直接肾素抑制剂阿利吉仑与氢氯噻嗪（HCTZ）联用，还能有效地抑制HCTZ所致的血浆肾素活性增强。
低剂量嗪类利尿剂与RASI联合，特别适用于重度高血压、单纯收缩期高血压、老年高血压、盐敏感性高血压、合并糖尿病或肥胖的高血压；并且增加的费用极少。该联合方案的靶器官保护作用已被近年来陆续揭晓的多项随机临床试验所证实。但应该指出，对于合并糖尿病肾病的患者，该联合方案在减少蛋白尿和肾脏保护方面，可能不如RASI联合钙拮抗剂（CCB）。
该联合方案在改善临床终点事件方面的证据包括：脑卒中二级预防（PROGRESS研究）、降低老老年高血压者患者的心血管死亡和全因死亡（HYVET试验）、减少糖尿病患者心血管死亡和肾病并发症风险（ADVANCE研究）。
RASI联合噻嗪类利尿剂的局限性：双侧肾动脉狭窄、妊娠和痛风为禁忌证。由于氢氯噻嗪的肾脏清除包括被动滤过和主动分泌入肾小管，其清除几乎全部通过肾脏进行，因此肾功能对其药代动力学参数有很大影响，故在合并慢性肾功能不全时不宜使用。此外，慢性心力衰竭时，由于治疗所需的药物品种与剂量有较大个体差异，也不宜将这类药物的复方制剂作为治疗选择药物。
2.RASI联合CCB
RASI和CCB的联合使用，提供了两条不同但却互补的降压途径。CCB和RASI均能导致血管舒张，但是CCB主要引起动脉的舒张，而ARB则对动脉和静脉均有舒张作用。CCB和RASI分别对对低肾素、高肾素患者更有效。此外，CCB有利尿和排钠的作用，而这种作用可进一步加强RASI的降压作用。CCB将代偿性的激活交感神经系统，进而导致RAS的活化，这些作用将削弱CCB的降压效果。联合使用RASI则能通过阻断RAS系统而抵消这种作用，进而降低交感神经系统的活性。
在强效降压的同时，可使患者获得以下额外收益：RASI可减少心衰发生、保护肾脏功能；长效CCB具有抗动脉粥样硬化、减少心肌缺血作用，两类药物联合提供更全面的靶器官保护作用。此外，ARB通过舒张静脉减少CCB引起的踝部水肿。同时低血压等相关的不良事件发生率极低。
ACCOMPLISH试验对比了ACEI联合氨氯地平或氢氯噻嗪的降压效果以及靶器官保护作用。两种联合方案比较，心血管事件作为主要终点事件存在20%的差异，其后公布的慢性肾病的亚组分析以及糖尿病人群亚组分析再一次证明了RASI联合CCB这一组合的卓越保护作用。因此，对于以ACCOMPLISH试验入选代表的心血管很高危人群（例如既往有心梗史、已做过冠脉重建术、因不稳定心绞痛住院、eGFR＜60等），CCB与RASI联合方案可能优于RASI+利尿剂方案。
一般选择的联合降压方案
二线联合方案包括β受体阻滞剂分别与利尿剂、钙拮抗剂的联用等，在降压幅度、靶器官保护作用或耐受性方面存在某些不足。
1.二氢吡啶类CCB联合β受体阻滞剂
该方案为可接受方案。两药联合对交感活性与容量机制进行双重阻断，使降压作用明显增强。β受体阻滞剂可抑制CCB扩血管所致反射性交感神经兴奋，而CCB可抑制由于长期使用β受体阻断药所致的外周动脉阻力增强，两药联合可使不良反应减轻。
有关研究表明，两药的低剂量联合的降压效果要优于高剂量的单一用药。目前尚缺乏该方案对靶器官保护的临床试验和改善心血管终点事件的大规模临床研究。
2.CCB联合利尿剂
有观点认为利尿剂和CCB的降压作用，均与扩张血管及轻度利尿有关，理论上无迭加降压作用。但是由于CCB阻滞Ca2+的细胞内流，以及降压不受饮食盐含量影响，有理由认为二者联合仍能够增加部分降压效果，可能更适于低肾素高血压如多数老年高血压患者。研究证实HCTZ联合氨氯地平与HCTZ联合厄贝沙坦或HCTZ联合阿利吉仑降压幅度相当。
我国的FEVER研究证实，二氢吡啶类CCB与噻嗪类利尿剂联合，可降低高血压患者脑卒中发生风险；而VALUE研究也证实HCTZ联合氨氯地平治疗的有效性，因此年我国高血压指南将该联合方案列入了优先选择的联合方案。
之后我国的CHIEF研究报告表明，初始用小剂量氨氯地平与复方阿米洛利联合治疗，可明显降低高血压患者的血压水平，血压控制率可达80%左右，其对临床预后的改善和氨氯地平联合替米沙坦方案组类似。尽管如此，两药联合并不能克服彼此引起的不良反应。
3.β受体阻滞剂联合利尿剂
β受体阻滞剂通过降低心输出量、抑制交感活性和减少肾素分泌发挥降压作用，能够抑制噻嗪类利尿剂所致的交感神经系统和RAAS激活；而利尿剂降低血管平滑肌对缩血管物质的反应和促进钠排泄，可以抵消长期使用β受体阻滞剂所致的缩血管及水钠潴留的作用。
该方案虽具有较好的降压效果，但不能减少单药治疗的不良反应发生率，还可能增加糖代谢异常和性功能障碍风险，不推荐用于伴代谢综合征、糖耐量异常或糖尿病的高血压患者。
4.噻嗪类利尿剂与保钾利尿剂联合
噻嗪类利尿剂与氨苯蝶啶或阿米洛利等保钾利尿剂合用部分增强降压效果，能够减少低钾血症发生，防止镁经肾脏丢失，此外还可避免可能与低钾引起的糖代谢紊乱。因此，对于肥胖、肾功能相对较好（估测肾小球滤过率50ml/min/1.73m2）的患者，该方案被列为可接受方案。噻嗪类利尿剂与保钾利尿剂合用的降压效果依赖于健全的肾功能，当肾功能明显减退时，其降压作用减小，且易导致高钾血症。
INSIGHT研究的3年随访结果未能证明硝苯地平控释片比复方阿米洛利有进一步减少主要心血管事件的作用。但在合并糖尿病患者中发现，利尿剂组二级终点事件发生率显著高于CCB组，提示噻嗪类利尿剂与保钾利尿剂联合不大适宜于高血压合并糖尿病患者。
ESC年会上报告了PATHWAY-3试验结果。该研究发现，联合半剂量的阿米洛利与HCTZ能够实现双赢效果，既可以优化降压（比HCTZ组多降低了3.4mmHg），也能维持血钾和血糖稳定。
不推荐的联合降压方案
这些联合方案的共同特点是所产生的附加降压效果较小，不良反应风险明显增加。
1.ACEI联合ARB
从理论上讲，ACEI与ARB的联合可以更完全地阻滞RAS系统的活性，更大程度地减少血管紧张素Ⅱ对心脏的不良作用，同时又可保留缓激肽的有益作用；但从另一角度看，只有采用两种不同类型药物组成的联合方案，才能够争取血压更多的降低。因此，ACEI联合ARB可能只适合于治疗某些经选择的高危高血压病人、某些顽固性高血压或心力衰竭病例。
这种联合也未得到临床支持。ONTARGET研究显示，ACEI与ARBA联用不能减少心血管终点事件发生，却显著增加了不良反应风险，即低血压反应、肾功能和心绞痛恶化、因心绞痛住院和需要作血管重建术事件有所增加。
2.RASI联合β受体阻滞剂
不提倡β受体阻断药与血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂联合治疗高血压，因β受体阻断药降低肾素水平，可减弱ACE抑制剂的作用，降压幅度小于单药治疗。
但从靶器官保护的角度来讲，β阻滞剂与ACEI或ARB的联合是目前推荐用于高血压合并冠心病或心力衰竭的标准治疗，ACEI或ARB对糖代谢的有利作用可能抵消β阻滞剂潜在的对糖代谢的不利影响。
3.β受体阻滞剂联合非二氢吡啶类CCB
两类药物联用时可抑制心率和房室传导，导致严重心动过缓或心脏传导阻滞。对老年人，有病态窦房结综合征、传导阻滞者慎用或忌用。
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