胃癌是临床常见的恶性肿瘤，全球的发病率及死亡率分别位居恶性肿瘤第５位及第３位。中低分化腺癌恶性程度较高，预后相对较差，目前根治术仍是其有效的治疗方式，但易复发或转移，根治术后转移的患者生存率低，且治疗方案有限。免疫治疗的蓬勃发展为中低分化胃腺癌患者带来了希望。本期分享1例MSI-H/dMMR晚期中低分化胃腺癌患者，应用替雷利珠单抗免疫治疗3个周期后实现了部分缓解（PR），截至目前已持续治疗11个周期，长久获益，安全性可控，为患者带来了生存获益。
吴世凯教授
医学博士、主任医师、博士生导师、知名专家
医院肿瘤内科主任
美国ASCO会员
中国NMPA新药审评专家
中国抗癌协会肿瘤心理专业委员会候任主委
中国医促会肿瘤姑息康复和人文关怀专委会副主任委员
中国老年学会肿瘤学会分子靶向治疗分委会主任委员
中国医师协会肿瘤内科专业委员会常务委员
中国医促会乳腺专业委员会常务委员
中国临床肿瘤学会癌症姑息和康复专委会委员
中国临床肿瘤学会脑转移癌治疗专委会委员
中国抗癌协会化疗专委会委员
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会委员
中华医学会北京分会肿瘤专业委员会常务委员
北京抗癌协会癌症姑息和康复专委会副主任委员
北京肿瘤防治研究会候任会长
北京肿瘤防治研究会乳腺癌分委会主任委员
北京肿瘤防治研究肺癌分委会常务委员
北京乳腺病防治协会常务理事
中华医学会《肺癌诊治指南》专家组
中国版《成人癌症NCCN指南》执笔人
中华医学会《放射治疗疼痛全程管理指南》执笔人
金璿医师
医院肿瘤科副主任医师
北京大学医学部肿瘤学博士
北京肿瘤防治研究会青年分委会副主任委员
北京医师协会结直肠分会理事
北京癌症防治学会结直肠癌专委会、胃癌专委会委员
专业方向：消化道肿瘤内科治疗，主要研究方向为结直肠癌，胃癌，食管癌及肝、胆、胰腺癌的内科治疗。承担医院科研基金两项，CSCO神经内分泌肿瘤发展基金一项，CGOG胃癌研究基金一项。参与多项省部级以上课题。迄今参与文章发表10余篇，其中SCI文章7篇。
病例基本资料
一般资料：患者男性，73岁
主诉：胃癌根治术后9个月，发现腹腔转移2个月。
现病史：患者-10体检行胃镜检查发现胃窦小弯近胃角见2×3cm溃疡，活检病理提示中低分化腺癌。血肿瘤标志物正常。胸部及腹盆腔增强CT未见转移。-11-11行远端胃大部切除术，术后病理为溃疡型中低分化腺癌，Lauren分型肠型，侵犯胃壁达粘膜下层，可见脉管癌栓，未见神经侵犯。手术各切缘阴性。淋巴结2/31可见癌转移。免疫组化：HER22+（不确定），dMMR（MLH1-，PMS2-，MSH2+，MSH6+）。ISH：EBER（-）。术后口服替吉奥6个月，末次化疗-5。-5-25我院复查腹盆腔增强CT：胰头前方结节，考虑转移，肠系膜根部多发淋巴结。-6-4胃镜示吻合口炎。
既往史：高血压病10余年。肺叶切除术后2年。术后病理：局部肺实变，肺泡间隔增宽，纤维组织增生、胶原化，散在肺泡上皮，巨噬细胞聚集，伴碳末沉积。
个人史及家族史：否认家族遗传病史。
体格检查：ECOG1级，无阳性体征。
辅助检查：
实验室检查：肿瘤标志物：CA.43U/ml，CA.32U/ml。
免疫组化（原手术标本）：PDL1CPS=3（抗体：SP）。
相关基因检测结果（原手术标本）：HER2FISH（-），一代测序MSI-H。
胃镜（-6-4）：吻合口炎；胃潴留；病理诊断：表浅胃黏膜轻度慢性炎。
影像学检查结果：
腹盆部CT（-5-25）：胰头部前方结节，考虑转移可能，胰头受累不除外；肠系膜根部多发淋巴结，部分较前略增大。（图1）
图1.腹盆部CT（-5-25）
全身PETCT（-7-23）：胰头前方肿物伴坏死，葡萄糖代谢明显增高，首先考虑转移；胰头肿物周围、腹主动脉旁及膈脚后多发小淋巴结，葡萄糖代谢未见增高，转移不除外；右侧第5侧肋前部局部骨皮质部分缺损伴葡萄糖代谢稍增高，右侧第7侧肋后部局部葡萄糖代谢轻度增高伴可疑骨质密度减低，转移可能大。吻合口未见明显增厚，葡萄糖代谢轻度增高，术后改变？（图2-图6）
图2全身PETCT（-7-23）
胰头前方肿物伴坏死，葡萄糖代谢明显增高
图3全身PETCT（-7-23）
吻合口增厚，葡萄糖代谢未见增高
图4全身PETCT（-7-23）
胰头肿物周围、腹主动脉旁及膈脚后多发小淋巴结，葡萄糖代谢未见增高，转移不除外
图5全身PETCT（-7-23）
右侧第5侧肋前部局部骨皮质部分缺损伴葡萄糖代谢稍增高
图6全身PETCT（-7-23）
右侧第7侧肋后部局部葡萄糖代谢轻度增高伴可疑骨质密度减低
诊断：
1、胃小弯溃疡型中低分化腺癌pT1bN1M0根治术后rT1bN1M1IV期，腹腔转移，腹腔淋巴结转移不除外，骨转移不除外
2、高血压病
3、肺切除术后
治疗经过
治疗方案：患者于年7月16日至年4月1日开始替雷利珠单抗mgQ3w治疗，共11个周期。
肿瘤标志物变化：
图7应用雷利珠单抗前后肿瘤标志物的变化
影像学变化：
图8腹部CT胰头区病变复查变化
图9腹部CT淋巴结复查变化
不良反应：
-12在7周期治疗后出现厌食、乏力，间断恶心、呕吐，对症治疗无好转。
-1复查甲状腺功能基本正常。早8点：ACTH4.56pg/ml，皮质醇0.44ug/dl，均明显下降。
-1-30垂体MR：垂体微腺瘤（除外垂体炎）。内分泌科就诊考虑免疫相关肾上腺皮质功能不全，给予强的松激素替代治疗后症状完全缓解。
病例总结
本例患者为老年男性，诊断为胃小弯溃疡型中低分化腺癌，术后6个月出现腹腔转移。免疫组化HER-2（2+）、但FISH检测未见扩增。四个常见的错配修复基因蛋白中MLH1及PMS2表达缺失，一代测序证实患者为MSI-H型。患者无免疫治疗禁忌症，一线治疗给予替雷利珠单抗单药治疗。治疗后腹痛症状缓解，血清肿瘤标志物一过性升高后降至正常。3个周期后复查CT见腹腔病灶缩小，疗效评价为PR。继续该方案治疗6个周期后，复查CT见腹腔病灶继续缩小，疗效评价为PR。截至目前已持续治疗11个周期，持续获益，且安全性可控。治疗期间出现免疫相关肾上腺皮质功能不全，给予强的松激素替代治疗后症状完全缓解。
专家点评
近年来，随着CheckMate-、KEYNOTE-等临床研究的逐渐深入，免疫治疗在晚期胃癌患者中的显著疗效被逐渐发现和证实，开启了晚期胃癌一线免疫治疗的新时代。目前由我国自主研发的替雷利珠单抗在胃癌的领域也有积极的探索，II期RATIONALE研究共纳入了15例局部晚期或转移性胃癌/胃食管结合部癌患者，替雷利珠单抗+奥沙利铂+卡培他滨方案一线治疗的客观缓解率（ORR）为46.7%，中位疾病缓解持续时间（DoR）为12.8个月，中位无进展生存期（PFS）为10.4个月，1年总生存（OS）率为50%，上述数据显示出替雷利珠单抗联合化疗在胃癌领域的可靠疗效[1]。
令人欣喜的是，今年3月，替雷利珠单抗获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，适用于经治局部晚期不可切除或转移性高度微卫星不稳定型（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）实体瘤成人患者[2]。其也成为我国首个也是目前唯一获得MSI-H/dMMR适应症的PD-1。该适应症的获批主要是基于RATIONALE研究，这项单臂、开放标签、多中心、Ⅱ期临床研究共纳入我国26家中心的80例符合条件的患者，其中就包括了MSI-H/dMMR的胃/胃食管结合部癌患者。截至年12月7日，中位随访11.78个月，替雷利珠单抗单药治疗的整体人群ORR为45.9%，疾病控制率（DCR）为71.6%，其中完全缓解（CR）率、部分缓解（PR）率分别为5.4%和40.5%。达到缓解的患者中位至缓解时间（TTR）为10.5周，12个月缓解持续时间（DoR）无事件率为%，中位DoR未达到。整体人群临床获益率（CBR）（疾病控制时间≥24周）为52.7%。中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）未达到，12个月PFS率和OS率分别为59.3%和75.3%。且安全性可靠。基于此，年版《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南》已将替雷利珠单抗用于晚期dMMR/MSI-H、无论HER2状态胃癌患者的治疗推荐。本例病例是MSI-H/dMMR胃癌根治术后转移的患者，经替雷利珠单抗单药治疗3个周期后即实现PR，且目前仍在继续治疗。临床研究的可喜数据为患者带来了切实可及的生存获益。
喜报频传，全球多中心III期临床研究RATIONALE亦取得了积极结果。这项对比替雷利珠单抗联合化疗和安慰剂联合化疗一线治疗局部晚期、不可切除或转移性胃或胃食管结合部腺癌患者的研究期中分析结果显示，替雷利珠单抗联合化疗延长了PD-L1阳性患者的总生存期，在不久的未来将有ITT人群的数据发布。
回首该例患者的诊疗经过，MSI-H/dMMR型胃腺癌根治术后腹腔转移，行替雷利珠单抗mgQ3w治疗3个周期后即获得了PR的显著疗效，11个周期持续获益，安全性可控。结合上述循证医学证据，我们可以看到替雷利珠单抗在晚期胃癌中的良好疗效及可控的安全性。期待以替雷利珠单抗为代表的免疫治疗在胃癌领域的探索步履不停，进一步改善患者预后。
参考文献：
[1]JianmingXu,etal.ClinCancerRes.Jun19；clincanres...
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