ICU中常规器官支持的危重病人普遍有厌食，并可能有数天至数月不能经口进食。除非肠内或肠外提供大量营养要素，否则这类病人多有能量不足并迅速消耗瘦体组织而导致预后差。因为危重病人除能量不足外还有显著的炎症反应和内分泌系统的应激反应，急性重症病人的分解代谢反应往往要比正常人禁食时的反应更为显著。并且危重病期间严重的骨骼肌消耗和萎缩常和延长的机械通气时间及康复时间相关。
许多研究虽然证实能量不足的程度和危重病人ICU时间以及增高的感染性并发症发生率以及死亡风险显著相关。但因为大多数研究是观察性的或小型介入研究，所以相关性的因果关系仍不明确。近年来，因为几项随机对照试验的发现，重新开启了关于ICU营养的讨论。
本篇综述结合以往高等级证据和新的证据来提供危重症急性期喂养建议，引用来自随机对照的研究证据，满足以下标准：研究组在盲法下分配，样本量足够大来发现预先设定的治疗效果，选择和随访的病人有清楚的描述方式，有统计分析激活和预先定义的终点，有对意向性分析充分处理。若不存在这类证据，则将问题归为需要进一步研究的范围。
肠内营养开始时间厌食是对危重病的急性生理反应的一部分，最终可能适应或适应不良。动物和人的研究显示肠内营养有助于维持肠道粘膜完整性，为危重症早期开始肠内营养提供理论基础。在观察性研究中，那些早期接受肠内营养的ICU病人相比于没有者，有更好的预后[1]。然而，不能早期提供肠内营养可以是疾病严重性的标记（如，可以肠内营养的病人比不能的病人病情更轻）而非导致并发症和预后差的原因。
因此，第一个问题是方法学上的数据，随机对照试验是否支持危重症急性期进行早期肠内营养。一个包含6个小型试验涉及4个ICU病人的Meta-分析显示，立即进行肠内营养相比于延迟进行（4h内），对生存率有益[]。不幸的是，这个分析中的单个研究质量不高。比如，其中的三个研究，比较组在进入ICU后4h内接受肠外营养，这使得对结果的解释有难度[]。早期进行肠内营养而非肠外营养的原理是更低的感染风险，这在以前的随机对照试验中有所证明，但是那个时期的研究者低估了显著高血糖和过度喂养对危重症患者的危害。综上来看，支持早期肠内营养相比延迟营养，对危重症患者急性期预后有益的大型、高质量随机对照试验还没有。
评估能量需求危重症患者的能量需求仍在争论。最常用的评估多根据病人最基本的特点，比如性别，身高，体重。但一些研究者认为每个病人每天在ICU的能量需要是不同的，所以应该每天通过用间接能量测定仪来测量氧耗和CO产生来个体化评估。在TightCalorieControlStudy(TICACOS)试验中，纳入10例患者，在ICU接受机械通气以及通过间接热量测量指导营养支持来评估静息时能量消耗量（REE）,比对照组病人（一样的病人）接受更多营养，对照组按照REE计算的喂养达能量目标。重复测量REE医院死亡有减少趋势但是显著增加了感染率和ICU住院时间和机械通气时间[4]（Fig.1）然而，这种方法经常有技术上困难而不可能在危重症病人身上进行。
一些研究者认为肠内营养有时并不改善危重病人预后的一个重要原因，是由于各种因素和延迟的胃排空导致喂养中断导致病人的肠内营养量多少于预计值。在一项小型随机对照试验中，纳入病人为外伤性脑损伤，结果表明在进入ICU后立即肠内营养达到估计的能量目标，而不是在ICU的第一周内逐渐增加达到目标，可以减少感染几率[5]。
两个大型随机对照双盲试验[6][7]，分别纳入46和例病人。前者，增加的营养量导致住院时间缩短，但对住院死亡率无显著影响。后者，试验设计使得喂养可以更早开始，热卡量增加，但在死亡率和ICU或住院时间上没有任何益处[7]。在一项关于少量和全量肠内营养在有急性肺损伤的机械通气病人（EDEN）试验中，解决了对重症病人早期应用多少肠内营养的问题[7](Fig1.）。该研究中，纳入个ICU内有急性肺损伤的相对年轻且营养良好的病人，均需要肠内营养，随后从入院开始即随机分配为ICU内接受小量肠内营养1周或全肠内营养，尽管少量喂养组病人比接受全肠内营养病人相比1周有更大幅度营养缺乏，但是在急性期或长期的功能预后上（比如脱机天数，60天死亡率及感染并发症）两组间没有差异[8]。于是提出允许性营养不良的病人接受更少热卡但是预后至少和那些早期全营养病人一样好。
胃潴留量ICU病人，胃排空常常减慢或受损常导致肠内营养时胃潴留量大。因为胃内容物反流可以导致吸入性肺炎，因此胃潴留量大时多会中断肠内营养。所以，是否可以接受胃潴留，如果接受，最大可以接受的胃潴留量是多少，以及如果出现胃潴留是否需要干预这些问题长期以来都存在争议。最近的两项随机对照试验探讨了这类问题。ICU病人EN期间胃潴留量试验（REGANE）纳入9例病人，表明胃潴留量达ml都可以安全耐受[9]。不监测胃潴留量对接受机械通气和早期EN病人有呼吸机相关肺炎风险（NUTRIREA1）试验纳入例，显示不监测胃潴留量不增加吸入性风险或相关并发症风险[10]。另外，两个研究均表明重症疾病期间，通过早执行允许性胃潴留来增加肠内营养量并不改善临床预后。
改善胃潴留的方式主要有应用胃动力药，比如甲氧氯普胺（胃复安）或红霉素及幽门后营养。红霉素比胃复安更有效但是临床预后方面没有显示出优势[4]。尽管幽门后营养可能允许增加早期肠内营养的量，但是来自随机对照试验的临床预后的结果不确定[11]。
肠外营养当医生仅仅依靠肠内喂养ICU病人时，热卡往往不能满足目标要求。那么这类病人是否需要肠外营养，如果是，何时进行？
针对这个问题欧洲指南已经推荐早期开始（进入ICU的48h内）肠外营养以尽可能避免营养不足的风险，而美国和加拿大指南基于和肠外营养相关的并发症的观察（如，肝功能异常，高血糖，高甘油三脂血症和感染）以及以前研究报道的过度喂养，建议营养良好病人考虑肠外营养时先允许低热卡肠内营养1周。
在一项大型随机对照试验——(危重症病人早期肠外营养和肠内营养的影响)EPaNIC——病人分为两组，分别接受严格糖控制（血糖目标80-mg/dl，[4.4to6.1mmol/L]以及肠外营养微量元素和维生素，直到开始足够肠内营养[11]（Fig1.）给予不充分的肠内营养病人接受早期肠外营养来补充，肠外营养葡萄糖天（大约第一天g，第二天g）从第三天到之后执行商品化一体式肠外营养制剂，平均40g蛋白/L每天。研究纳入例重症病人，平均APACHEII评分（0-71），来自心外科，外科后并发症，多发或脑创伤，脓毒症或威及生命的急诊。接受不充足的肠内营养的病人比不充分肠内营养而用肠外营养补充的病人ICU出院和最终出院更早，新发ICU感染更少，ICU获得性衰弱更少，器官支持时间更短[11]。因为抗生素和抗真菌药物的使用减少，没有接受肠外营养组的花销极大减少。
在第二个试验中，ICU病人补充肠外营养在感染率，通气时间和复苏的研究（SPN）,目的是解决需要肠内营养的病人但不能耐受全肠内营养如何治疗（Fig.1)。研究纳入05例病人，均为ICU第四天能量供给未达目标的60%，在65%的病人中执行的间接热量测定来决定是否使用肠外营养。从第4-8天，病人随机分配到接受肠外营养或单独肠内营养。超过四天的两组间的中位数热量摄入差别约5%（(10±18%vs.77±7%)。9天到8天的感染率在肠外营养补充支持组更低。然而，其他临床终点没有显著影响。主要终点即ICU入院的第一个8天期间感染率不受影响[1]。和早期试验相比，该研究提出肠外营养和增加的感染风险不相关。
第三个试验[1]，探讨那些有早期肠内营养相对禁忌的危重病人，是否应当早期肠外营养。这个研究，纳入来自1个ICU的17例病人，分为进入ICU后4内进行的早期肠外营养（全合一配好g蛋白质每升）或按照医生的标准治疗（Fig.1）。病人平均纳入时间为ICU入院后1.8h内，而早期肠外营养在纳入后一小时内开始。在标准治疗组，平均.8天后接受肠内或肠外营养。研究者规定均接受微量元素和维生素。组间的主要终点，60天死亡率无差别，但是机械通气时间在早期肠外营养组缩短[1]。
第四个试验基于危重患者早期营养支持有效途径还不明确的背景下提出肠外比肠内更好。纳入例病人，88（99.5%）纳入分析随机分配到个英国ICU之一，对既可以肠外又可以肠内的病人随机分配营养支持方式（例肠外组，例肠内组），入院后6h内开始营养支持连续5d。主要终点为0天全因死亡率。结果发现EN组（例）和PN组（例）0天全因病死率、90天病死率、感染并发症平均数均以及热卡摄入无显著差异。
大量营养素的选择氨基酸其他争议的话题还有EN/PN氨基酸种类。糖异生是用来自骨骼肌分解的氨基酸产生的，过度糖异生导致高血糖以及受体组织萎缩，这在重症患者中不能通过外源性葡萄糖完全抑制。可能与复杂的应激反应导致肝的胰岛素抵抗有关。因此推测外源性给予蛋白质是否可以通过蛋白质合成诱导危重症患者的蛋白质节约效应。然而，蛋白质摄入和预后相关性的分析结果矛盾。最有效的危重症病人的热氮比还不清楚。
谷氨酰胺是最多的非必须游离氨基酸，主要由骨骼肌合成。危重症时谷氨酰胺的低水平和不良预后相关。因此，谷氨酰胺在危重症患者中被划为条件必须氨基酸，于是有研究者认为补充谷氨酰胺可以改善预后。在两个最近的高质量随机对照研究中，研究了危重症病人的两种剂量的谷氨酰胺的效果。ScottishIntensiveCareGlutamineorSeleniumEvaluativeTrial(SIGNET），纳入例病人，评估0.1-0.g每公斤体重的谷氨酰胺的影响。SIGNET试验显示低计量谷氨酰胺肠外营养方式给予病人无益[14]。ReducingDeathsDuetoOxidativeStress(REDOXS)trial中[15]，纳入1例病人，研究者评估0.6-0.8g每天每公斤体重剂量的谷氨酰胺效果。REDOXS试验显示那些接受早期高剂量肠外营养加肠内营养的器官衰竭病人6个月死亡率绝对增加6.5%个百分点。这些结果挑战了谷氨酰胺缺乏的理念，并且不支持常规补充谷氨酰胺。
脂肪营养液中脂肪的类型可能影响炎症。鱼油中n-脂肪酸有抗炎效果，橄榄油中n-9脂肪酸中性免疫效果，大豆油油中n-6脂肪酸有促炎效果。
有急性肺损伤病人的基础循环中低水平n-脂肪酸，营养液中有部分n-6脂肪酸对这类病人会加重急性肺损伤。在个首次研究中纳入总共个病人，改进的肠内营养配制，增加n-与n-6脂肪酸比相比于当前的玉米或菜籽油可减少死亡率和新的器官衰竭，同时ICU住院率减少。但最近的最大型试验OMEGA研究由于7例病人中肠内营养中加入n-脂肪酸和抗氧化剂没有益处而过早的终止[16]。另外，这个研究显示n-组有更少的脱机天数和更长的ICU住院时间。基于鱼油的肠外营养在ICU病人中没有显示出优越性，并且使用橄榄油（n-9脂肪酸)和大豆油相比，不影响ICU病人的炎症或预后。所以目前缺乏高质量证据可以排除重症病人中特殊脂肪的使用建议。
微量营养素的选择微量营养素（包括微量元素，维生素，电解质）也是要为危重症病人提供的，来防止缺乏导致相关并发症发生。饥饿期间储存的微量元素消耗，再开始营养时会导致再喂养综合征，最典型的就是硫胺素VB1钾，磷酸盐缺乏，可能导致致命性并发症，比如心衰，乳酸酸中毒，心律失常，和呼衰。所以，静脉内微量营养素应当作为急性期危重症患者的常规应用，直到全肠内摄取达到目标。
有研究者提出微量元素药物硒，铜，锰，锌，铁）和维生素（E,C，beta-胡萝卜素）的使用（可以减少危重症患者的细胞内氧化损伤以及器官衰竭。虽然来自早期研究的meta-分析结果支持其益处，但是目前充足的证据等级、高质量、随机对照试验不支持这种作用[15]。硒的补充可能仅在缺乏的人群中有用。所以，剂量、疾病前是否有缺乏、疾病类型等这些因素可能决定干预措施的效果[]。年JAMA的一篇富含免疫调节营养素的高蛋白肠内营养与标准高蛋白肠内营养在ICU中院内感染的随机临床试验中，针对谷氨酰胺，omega-脂肪酸，硒和抗氧化物这些免疫调节营养素（IMHP）应用于肠内营养是否可以减少感染改善危重症病人的预后进行了研究。该研究为多中心随机双盲试验，14个来自荷兰、德国、法国、比利时的01例ICU病人。预计需要通气超过7h已经需要肠内营养超过7h的病人随机分为IMHP（15例），HP（例）组，ICU入院后48h内开始肠内营养持续时间最多8d。观察新发感染发生率，死亡率，SOFA评分，机械通气时间，ICU和住院时间等，随访6个月。ICU中紧急机械通气的病人中，IMHP相比于HP没有改善感染并发症或其他临床指标，并且因为6个月死亡率校正后仍增加表明可能有危害。这些发现不支持对这类病人使用IMHP。
结论最近方法学和充足证据等级，随机对照研究没有发现明确证据证明早期全替代营养用于重症病人有临床益处。EPaNICandEDENtrials认为，早期对危重症患者应用全替代喂养没有益处并可能在一些人群或疾病下有害处。EPaNIC表明，肠外营养本身可能不增加感染并发症风险。这些新观点限制营养干预的数目，这些干预可能被推荐为危重症病人常规措施（tab)。根据试验的新证据，如果任何严重营养不良患者，开始经胃喂养同时提供微量营养素是必要的，一旦病人情况稳定，允许第一周期间低热卡大量营养素摄入。先存有营养不良的病人是否需要区别对待还不明确[11，17]。似乎干预危重症患者早期分解代谢反应，应用大量营养素或用合成代谢激素似乎没有达到效果。尽管急性病期间大剂量大量营养素和生长因子没有益处可能由于这些对于细胞损伤移除和清楚碎片的再循环的抑制作用[18]，需要更多研究揭示明确的潜在机制。另外，研究集中在生物标记物和评分系统应当以确定哪些病人可以从使用大量营养素中恢复和获益，并可以从早期营养的积极处理更多获益。
Table1.危重症病人营养的干预方法，根据随机对照试验的数据
干预
原理
高质量证据
参考文献
急性危重症病人，肠内营养VS无人工喂养
预防瘦体组织消耗萎缩和感染来促进恢复
NA
NA
ICU第一周增加肠内营养
早期预防热卡不足来促进恢复
在营养良好病人中没有明确的证据
Martinetal.[6]Doigetal.,[7]NationalHeart,
Lung,andBloodInstituteAcute
RespiratoryDistressSyndromeClinical
TrialsNetwork,[8]Montejoetal.,[9]?Reignieretal.[10]
使用胃动力药物或幽门后喂养
早期预防热卡不足来促进恢复
不确定的
Daviesetal.,[11]
ICU第一周补充使用肠外营养
早期预防热卡不足来促进恢复
在非选择的肠内营养病人中更高剂量没有明确益处或潜在害处
Casaeretal.,[19]Heideggeretal.,[1]Doig
etal[1]
蛋白质补充增加(0.8g/kg/day)
节约内源性蛋白质来促进恢复
NA
NA
使用谷氨酰胺
补充条件性必需氨基酸不足来减少死亡率
不明确，更高剂量有潜在的害处
Andrewsetal.,[14]
Heylandetal.[15]
使用抗氧化剂
防止器官衰竭
没有明确益处，硒可能取决于剂量和是否有先存的缺乏
Heylandetal.[15]Alhazzanietal.[]
使用抗炎症的脂类
预防器官衰竭
不明确
Pontes-Arrudaetal.,1,Umpierrez
etal.,§Riceetal.4?
*高质量文章是随机对照研究，研究-对照组的分配是盲法，样本量足够大可以发现推测的治疗效果，图标可以显示病人如何纳入，以及预设的终点和以及意向性分析。NA表示因为证据缺乏高质量随机对照试验而没有有效性，
?没有图表显示病人的纳入标准Montejoetal.10
?没有关于研究者如何分配研究-对照组Acosta-Escribanoetal.1
§没有样本大小的计算，意向性分析只有部分结果数据包括进研究Pontes-Arrudaetal.,并且没有显示病人如何纳入的Umpierrezetal.
?ThestudybyRiceetal.4提前终止由于第一个期中分析就表明无用
Table.推荐针对ICU的临床营养支持和未来研究方向
临床实践
l在原先营养良好的危重症患者急性期允许性低热卡肠内营养7天。
l在危重症疾病早期不支持补充谷氨酰胺
l支持应用微量营养素来预防再喂养综合征（基于疾控中心的推荐而非高质量随机对照试验结果）
推荐研究方向
l研究在危重症早期应用大量营养素的益处或害处的潜在机制
l鉴定合成代谢恢复期的生物标记物来指导更积极营养支持的开始
l明确从急性器官衰竭恢复的危重症患者肠外营养中谷氨酰胺的潜在作用。
Figure1.5个随机对照试验比较危重症期间大量营养素摄入和预后
5个试验在新发感染，机械通气时间，ICU住院时间和ICU死亡率方面的预后。EDEN试验研究主要终点是机械通气时间[8]，EarlyPN主要终点是60天死亡率[1]，EPaNIC中为ICU住院时间，SPN中为从随机化到8天新发感染[0，1]，TICACOS为院内死亡率[]。（在TICACOS中，通过间接热量测定评估REE静息能量消耗或计算能力目标来确定喂养量）。比较显示在存活或重症监护方面,危重症患者积极的EN或早期PN早期没有益处。研究中预后的不同可能是由于大量营养素剂量的不同或者给药途径不同。实线表示根据研究方案，病人不能接受肠外营养的天数，虚线表示病人可以接受肠外营养的天数。所有曲线代表总能量摄入的平均值。在SPN试验，热卡摄入值以目标值的百分比描述，已经转换为热卡值以便比较。NRS表示营养风险评分（NutritionalRiskScore），0-7，分值越高营养风险越高。
