过度肥胖会导致机体很多生理变化，如肠道渗透性、胃排空、心输出量、肝肾功能等方面的变化，进而导致药物在体内ADME的过程。出于对自我认识加强的目的，本文将就肥胖对PK的影响进行简要综述。
1肥胖引起的生理条件变化
肥胖人群一般是指BMI指数超过30kg/m2的群体，重度肥胖BMI大于35kg/m2，超过40kg/m2则认为达到疾病状态的肥胖。肥胖一般会导致如下生理变化可能与药物PK变化相关：肠壁渗透性的增加，胃排空的加速，
轻度肥胖血液体积和心输出量的增加，肝血流速率增加
中度或长期肥胖会常伴随非酒精性脂肪肝NAFLD的发生，这反过来会导致肝血流速率的下降，脂肪肝的进展同时会影响肝脏药物代谢酶的活性。
肥胖对血浆蛋白总含量和白蛋白含量影响不大，α1-酸性糖蛋白浓度可能会上升
肥胖初期由于补偿性的反渗透和过度灌注会导致肾小球滤过率GFR的上升，但长期肾小球的高压力在伴随有慢性肾病的发生后，又会导致GFR的下降。
2肥胖对药物吸收的影响
肥胖导致的肠壁渗透性的增加、肠道血流速率的增加、肠道和肝脏CYP1A4活性的降低均可能会导致口服药物的F值的增加，尤其在重度肥胖人群中较明显，但是对于皮下给药的F值影响不大。对于吸收速率的影响暂时不太明确，有研究进行了对乙酰氨基酚和左旋甲状腺素在胖子和瘦子的PK差别，发现肥胖人群的Tmax反而会滞后一些。但是由于Tmax的大小是由吸收速率和消除速率共同决定的，这个数据也不能判断出吸收速率的变化。3肥胖对药物分布的影响V值同时影响着药物的Cmax高低和半衰期T1/2的长短，V值的大小同时受到药物脂溶性、离子化、蛋白结合、全血-血浆比等因素影响。
高脂溶性化合物更容易扩散至脂肪组织，严重肥胖人群的V会偏大；相反，水溶性化合物更容易与水溶性成分结合，肥胖人群的V值会与体重成反比。
肥胖人群血浆蛋白的变化对V的影响不太明确，由于肥胖导致的AAG蛋白含量的增加，碱性药物更倾向于与AAG结合，由此可能降低碱性药物的分布，但是没有明确的研究结果支持。
4肥胖对药物清除的影响肝脏清除率同时受到固有清除、肝血流速率和蛋白结合的影响，肥胖所致的这些因素的变化均会导致肝清除率的变化。对于低清除率的化合物，其值受到固有清除和蛋白结合的影响更大；对于高清除的化合物，其值受到血流速率的影响更大。对于一般肥胖人群，其心输出量带来的肝血流速率的增加，会增加高肝脏清除化合物的清除率；对于有严重NAFLD的人群，其肝脏清除率反而会下降。肥胖或NAFLD均会导致CYP3A4活性的降低，研究表明低水平的炎症会降低PXR和CAR的表达，从而减少CYP酶的表达，最后降低肝脏代谢酶的固有清除能力。最终体现在肥胖对肝清除率的影响，要依据化合物的性质和肥胖程度来综合判断，比较明确的是严重肥胖且伴随NAFLD人群其对药物的肝清除能力会显著下降。同样肥胖对肾脏排泄的影响，也要结合肥胖的程度和维持时间来判断，在肥胖的初期，由于肾小球滤过率和OCT转运体表达的增加，会增加药物的肾脏清除率；但是长期肥胖会导致肾功能的损伤会导致肾小球滤过率的下降，此时肾脏排泄介导的药物清除率会下降。5结语
最终各类影响综合于上图，由上文可知，我们很难得到一个通用的针对肥胖人群PK特征的结论，不同的化合物受到肥胖的影响不一样，不同的肥胖程度对化合物PK的影响也不一样。我们未来更多地需要结合化合物的PK性质、量化肥胖导致的ADME过程相关生理因素变化，综合来进行判断，由此支持特定肥胖人群给药剂量的制定策略。References:
[1]Smit,C.,DeHoogd,S.,Brüggemann,RogerJ.M.,Knibbe,C.A.J..().Obesityanddrugpharmacology:areviewoftheinfluenceofobesityonpharmacokineticandpharmacodynamicparameters.ExpertOpinDrugMetabToxicol,-.
DMPK张璐
