3.为非肽类非选择性内皮素受体阻断剂：波生坦---Bosentan
波生坦(Bosentan)由瑞士Actelion公司研究开发，年被FDA批准在美国上市，用于治疗I期和IV期原发性肺动脉高压病人，或者硬皮病引起的肺高压。波生坦是非肽类非选择性内皮素受体阻断剂高取代嘧啶衍生物或内皮素-(ET-)受体的竞争性阻断剂，与血管中的内皮素受体A(ETA)及脑、上皮和平滑肌细胞中的内皮素受体B(ETB)结合。ET-是一种强效的内源性血管收缩剂并有增生、致纤维化和致炎作用，在肺动脉高血压(PAH)患者的血浆和肺组织中浓度较高。ET—在肺循环中的阻断作用可使肺血管抗性降低以及减弱慢性高血压对血管的重塑作用。本品为双重内皮素受体拮抗剂，对ETA（内皮素受体A）和ETB（内皮素受体B）均有亲和力。波生坦可降低肺血管和全身血管阻力，从而在不增加心率的情况下增加心脏输出量。神经激素内皮素为强效的血管收缩剂，能够促进纤维化、细胞增生和组织重构。在包括肺动脉高压在内的许多心血管疾病中，血浆和组织的内皮素浓度均会增加，提示内皮素在这些疾病中的病理作用。对于肺动脉高压，血浆内皮素浓度与预后不良紧密相关。波生坦对于内皮素受体是特异性的。波生坦与内皮素竞争性地结合ETA和ETB受体，它与ETA受体的亲和力稍高于与ETB受体的亲和力。在肺动脉高压的动物模型中，波生坦长期口服给药能降低肺血管阻力、重构肺血管和逆转右心室肥大。在肺纤维化动物模型中，波生坦可减少胶原沉积。服用利托那韦德患者联合使用本品:在接受利托那韦治疗至少0天的患者中，本品的起始剂量为62.5mg，根据个体患者的耐受性每天次或隔天次。最常见的药物不良反应包括头痛,水肿,体液潴留、肝功能检查异常和贫血,血红蛋白减少.波生坦的合成：目前波生坦的常用合成路线是在2-氰基嘧啶与甲醇钠、氯化铵的作用下经pinner反应生成嘧啶甲脒盐酸盐，再与2-(2-甲氧基-苯氧基)丙二酸二乙酯经强碱催化缩合得到二酮化合物，而后经三氯氧磷氯化得到双氯化合物。嘧啶环上的两个氯再分别取代得到终产物波生坦。[0][][2]路线一:双氯化合物对叔丁基苯磺酰胺一取代，再以碱催化下与乙二醇反应生成波生坦;优点：反应步骤简单，便于操作；缺点：反应产物不好控制，容易产生二聚体杂质，分离杂质需要复杂且昂贵的工艺。路线二:与对叔丁基苯磺酰胺一取代后，带有叔丁基保护的乙二醇取代第二个氯原子，产物再经过甲酸脱保护，水解，最终合成波生坦;优点：不会产生二聚体杂质，分离简单；缺点：第二次取代需要引入保护基，取代完成后再脱去保护基，使得反应步骤增多，原子利用率下降，不符合绿色化学的原则。4.Ｌ型Ｔ型双通道钙离子阻滞药:盐酸马尼地平--manidipinehydrochloride盐酸马尼地平(manidipinehydrochloride，)，是由日本武团药品工业株式会社开发的钙离子拮抗剂，于年以商品名Calslot在日本上市，主治轻到中度原发性高血压。盐酸马尼地平是兼有Ｌ型、Ｔ型双通道钙离子阻滞药，用于治疗轻、中度原发性高血压，其治疗高血压的作用机制为：抑制在血管平滑肌上分布的L型钙通道(电压依赖,长时效的钙通道)，抑制钙离子向细胞内流，舒张血管平滑肌，从而降低血压。盐酸马尼地平片作为三代二氢砒啶类CCB,稳定性、耐受性、高血管选择性均较佳,患者依从性好，且不易产生不良反应［3］。此外还能够维持有效、持久、平稳的降压作用，不引起心率增快,用以外改善血管内皮功能以及大动脉缓冲功能，在一定程度上改善血管结构的作用[4]。盐酸马尼地平的合成:以间硝基苯甲醛,乙酰乙酸甲酯和碳酸氢铵为原料,通过缩合、部分水解,与(S)-N-苄基-3-羟基吡咯烷酯化、分步重结晶、成盐,得到盐酸马尼地平,本法操作简单,成本较低,适合于工业化生产。5.醛固酮受体拮抗剂：依普利酮---eplerenone依普利酮最早是由瑞士Ciba-Geigy公司研发，商品名为Inspra，2年4月FDA批准Inspra国用于高血压的治疗,3年0月FDA批准Pfizer的Inspra用于充血性心衰的治疗。依普利酮竞争性结合盐皮质激素受体，从而阻断醛固酮的结合。醛固酮主要在肾上腺合成，其合成受血管紧张素Ⅱ和其他因素(ACTH和K+)的调节，醛固酮与上皮组织(如肾)和非上皮组织(如心脏、血管、脑)的盐皮质激素受体结合，通过增加钠的重吸收及其他机制升高血压。依普利酮通过肾素和醛固酮的负反馈机制使血浆肾素和血清醛固酮水平持续升高。但肾素和醛固酮的升高对血压的影响不能抵消依普利酮的降压作用。依普利酮选择性地结合重组人盐皮质激素受体(即醛固酮受体)，几乎不和重组人糖皮质激素、孕激素和雄激素受体结合[5]。依普利酮作为治疗高血压的新药，它可以单独使用或者和其他类降压药联合使用。依普利酮也可以用于治疗充血性心衰,它是选择性醛固酮受体拮抗剂，比现有的非选择性醛固酮受体拮抗剂螺内酯更加安全(螺内酯Spironolactonc，安体舒通,具有抗雄性激素和孕激素作用，可以导致如男子女性型乳房等副作用，而本品由于选择性更强，故副作用更少)。临床研究证实,依普利酮对治疗高血压、心力衰竭和心肌梗死有确切疗效,不良反应较少,耐受性好,是螺内酯的良好替代药物。依普利酮的合成：总结：抗高血压药物靶点繁多,各有特点,疗效存在个体性差异,因此应根据病情并结合药物特点结合用药：① 根据高血压程度选用药物；
② 根据病情特点选用药物；
③ 抗高血压药物的联合应用；
④ 平稳降压；
⑤ 个体化治疗。
参考文献：[]Aliskiren(Tekturna)forhypertension[J].MedLettDrugsTher,,49():29-3.[2]VANTASSELLBW,MUNGERMA.Aliskirenforrenininhibition:anewclassofantihypertensives[J].AnnPharmacother,,4(3):-.[3]周颖、鲁云兰，血管紧张素转换酶抑制剂的进展及评价[J],中国新药杂志,,2(2):一.[4]叶赛赛,张拥军,张兴贤.抗高血压药物阿利克仑的合成研究[J].中国药物化学杂志,20,2(05):-.[5]EMEA.EuropeanMedicinesAgencyre
