作者：张丹邵玉富建华薛辛东
选自：中华新生儿科杂志,,33(4)
随着新生儿重症监护技术的提高和机械通气的普遍应用，极低出生体重(verylowbirthweight，VLBW)和超低出生体重(extremelylowbirthweight，ELBW)婴儿存活率明显升高[1]。支气管肺发育不良(bronchopulmonarydysplasia，BPD)是VLBW/ELBW婴儿的常见严重并发症，机械通气是导致BPD的主要高危因素[2]。需较长时间机械通气的早产儿，由于肺部原发疾病严重、呼吸中枢发育不完善及呼吸肌动力不足，往往在撤机后因为呼吸暂停和高碳酸血症需再次气管插管机械通气。因此，如何降低呼吸机使用时间、增加撤机成功率是目前亟待解决的问题。近年来无创呼吸支持逐步应用于新生儿临床，其中经鼻持续气道正压通气(nasalcontinuouspositiveairwaypressure，NCPAP)是临床最常用的方法，能减少VLBW/ELBW婴儿再次插管率，缩短住院时间和上机时间。但是研究显示NCPAP仍有较高的失败率[3]。咖啡因属甲基黄嘌呤类药物，由于能改善膈肌收缩功能、增加分钟通气量、提高中枢神经系统兴奋性等，常用于早产儿呼吸暂停的治疗。近期研究显示，咖啡因不仅治疗呼吸暂停，还可能有助于早产儿成功拔管，减少撤机失败风险[4]。因此，本文回顾性分析出生早期接受气管插管机械通气的VLBW/ELBW早产儿，观察撤机成功率和相关并发症发生率，探讨应用枸橼酸咖啡因在VLBW/ELBW早产儿撤离呼吸机中的临床疗效。对象和方法一、研究对象
选择年1月至年12月我科新生儿重症监护病房(neonatalintensivecareunit，NICU)收治的VLBW/ELBW早产儿进行回顾性分析。入选标准：(1)胎龄32周；(2)出生体重g；(3)生后需机械通气支持。排除标准：(1)校正胎龄36周前死亡；(2)有先天性心脏病或其他系统发育畸形；(3)有神经肌肉性疾病、败血症、休克、严重颅内出血、颅内感染；(4)日龄28d前出院或转院。年所有早产儿撤机前均未应用枸橼酸咖啡因，撤机后应用NCPAP，设为对照组；年所有早产儿撤机前均应用枸橼酸咖啡因，撤机后应用NCPAP，设为观察组。
二、方法
1．一般治疗：
所有患儿均予以心电监护、积极治疗原发病及对症支持治疗，气管插管连接呼吸机辅助通气支持，根据病情调整呼吸机参数，撤机后改为NCPAP辅助通气。
2．咖啡因：
观察组患儿在病情好转、计划拔管前的24h开始给予枸橼酸咖啡因(意大利凯西制药公司)，首剂20mg/kg，24h后给予维持量5～8mg/(kg·d)，直至没有呼吸暂停后再用药5d停药，对照组不给予。
3．NCPAP参数调节：
呼吸末正压(positiveend－expiratorypressure，PEEP)初调为5cmH2O，根据经皮血氧饱和度(percutaneousoxygensaturation，SpO2)调整吸入氧浓度(fractionofinspiration，FiO2)，SpO2目标值0.90～0.94，病情稳定后逐渐调整PEEP≤4cmH2O、FiO2≤30%，如果无呼吸暂停、心动过缓及SpO2下降，撤离NCPAP。
4．再次机械通气指征[5]：
符合以下标准的患儿需行机械通气支持并视为撤机失败：(1)频繁呼吸暂停，经药物或NCPAP干预无效；(2)FiO%～70%时动脉血氧分压(arterialpartialpressureofoxygen，PaO2)50～60mmHg或SpO20.85；(3)动脉血二氧化碳分压(arterialpartialpressureofcarbondioxide，PaCO2)60～65mmHg，伴有持续性酸中毒(pH7.20)。
5．观察指标及判定标准：
(1)撤机成功：撤机后24h未出现呼吸窘迫，或撤机后72h内出现呼吸窘迫或病情反复但不需再次气管插管机械通气；(2)无创辅助通气时间：撤离呼吸机后应用NCPAP的时间；(3)用氧时间：生后吸入21%O2的总时间；(4)住院时间：生后入NICU至达到出院标准的时间；(5)BPD：任何氧依赖(FiO%)≥28d的新生儿[6]；(6)新生儿坏死性小肠结肠炎(necrotizingenterocolitis，NEC)：采用修正Bell－NEC标准[7]；(7)喂养不耐受[8]：多次出现喂养后呕吐、腹胀、胃残余超过喂入量的30%、胃内有咖啡样物，禁食2次，第2周末喂入量小于8ml/(kg·次)。
三、统计学方法
应用SPSS19.0统计软件进行数据分析。正态分布的计量资料以x―±s表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料以例(%)表示，组间比较采用χ2检验。P0.05为差异有统计学意义。
结果一、一般资料
年和年各收治VLBW/ELBW早产儿、例，符合入选标准各97、例，分别排除47例和79例，两组患儿性别、胎龄、出生体重、RDS病情、机械通气时间、母亲产前应用糖皮质激素和存在宫内感染高危因素(包括疑似或确诊的绒毛膜羊膜炎、绒毛血管炎、羊水培养阳性、胎膜早破、羊水污染、母亲全身性感染等)比例比较，差异均无统计学意义(P0.05)，见表1。
表1
两组患儿一般资料比较
二、两组患儿临床疗效
观察组撤机成功率高于对照组，无创辅助通气时间、用氧时间及住院时间短于对照组，差异均有统计学意义(P0.05)，见表2。
表2
两组患儿临床疗效比较(d，xˉ±s)
三、两组患儿并发症比较
观察组BPD发生率低于对照组，差异有统计学意义(P0.05)；两组喂养不耐受及NEC发生率差异无统计学意义(P0.05)，见表3。
表3
两组患儿并发症发生率比较[例(%)]
讨论机械通气是早产儿呼吸衰竭的重要治疗手段，但较长时间的机械通气会导致多种并发症的发生，故对于气管插管机械通气的新生儿，尤其是早产儿应尽早拔管，减少发生肺气漏、呼吸机相关性肺炎、气道损伤和BPD的风险。由于早产儿上气道和膈肌功能不完善，常发生拔管失败，导致呼吸机撤离失败，需再次气管插管，使住院时间延长、病死率增加。Hermeto等[3]报道VLBW婴儿拔管失败的比例高达20%～50%，不同胎龄、体重及通气方式有所差别。
NCPAP是目前NICU最常使用的无创通气模式之一，主要用于早产儿呼吸暂停、轻度RDS等治疗[9]。近年发现NCPAP应用于拔管撤离呼吸机后的过渡有助于提高撤机成功率，研究表明，其能减少胎龄25～28周早产儿再次插管几率，缩短住院时间及上机时间，并且在一定程度上降低患儿BPD发生率及死亡率[10]。尽管如此，早产儿应用NCPAP仍有25%的拔管失败率，且过高的PEEP可能导致气胸等并发症[11]。本研究结果显示，50例VLBW/ELBW早产儿撤机后仅应用NCPAP的撤机失败率为18.0%。
甲基黄嘌呤药物包括氨茶碱、茶碱、咖啡因等。氨茶碱是治疗早产儿呼吸暂停的最经典药物，可有效预防和治疗早产儿呼吸暂停，一直应用于临床，其可能的不良反应包括心动过速、腹胀、胃潴留、喂养不耐受和高血糖等，且中毒剂量与治疗剂量非常接近，因此，临床使用时需监测血药浓度[12]。近年来咖啡因逐渐应用于新生儿临床，成为NICU仅次于抗生素的常用药[13]，其在早产儿呼吸暂停的治疗已得到公认[14]。咖啡因对于提高拔管成功率也有一定作用，Steer等[15]报道，准备拔管前24h或撤机后6h应用负荷量80mg/kg、维持量20mg/(kg·d)咖啡因的撤机成功率高于应用负荷量20mg/kg、维持量5mg/(kg·d)咖啡因。但是尽管咖啡因相对于茶碱类较为安全，这种高剂量神经系统兴奋剂对远期中枢神经系统发育的潜在影响仍需进一步研究。国内耿晓萌等[4]也报道，机械通气早产儿撤机前后应用咖啡因能降低撤机失败率及BPD发生率。然而，撤机后联合应用NCPAP和咖啡因对撤机的影响尚未见报道。因此，本研究选择首剂20mg/kg、维持量5mg/(kg·d)的常规剂量，结果显示，撤机前24h开始应用咖啡因、撤机后联合NCPAP较单独使用NCPAP的撤机成功率由82.0%提高到96.0%。而且患儿NCPAP时间、用氧时间及住院天数也缩短，提示VLBW/ELBW早产儿撤机前开始使用咖啡因疗效更好。Schmidt等[16]对例出生体重～g早产儿的研究结果显示，与安慰剂组相比，咖啡因治疗组能将机械通气或任何气道正压通气和氧气疗法的应用时间缩短1周。越早期给予咖啡因治疗效果越好，对于需要机械通气的早产儿联合咖啡因效果更好[17]。
BPD是VLBW/ELBW婴儿常见的呼吸系统并发症，部分患儿因肺功能异常，出院后因下呼吸道感染、毛细支气管炎、呼吸困难和气喘等需反复住院治疗，甚至留有肺动脉高压等不良结局[18]。研究发现，咖啡因不仅治疗早产儿呼吸暂停，对预防BPD的发生也有一定作用。Schmidt等[16]研究结果显示，应用咖啡因组患儿BPD发生率较安慰剂组明显降低，机械通气时间缩短。已有动物研究显示，应用咖啡因能提高高氧暴露早产兔的肺功能，减轻肺损伤，改善肺泡结构[19]。本研究结果显示，VLBW/ELBW早产儿撤机前开始使用咖啡因并联合NCPAP，BPD发生率低于单独应用NCPAP组。甲基黄嘌呤类药物有减少肠道血流速率的作用，可引起腹胀、喂养不耐受等不良反应，但本研究并未发现观察组与对照组患儿NEC及喂养不耐受发生率有差异。
综上所述，出生早期接受机械通气治疗的VLBW/ELBW早产儿，在呼吸机撤离前开始使用咖啡因并联合NCPAP，能明显提高患儿撤机成功率，减少拔管失败的风险，缩短无创辅助通气时间及用氧时间，降低BPD发生率，但咖啡因首次使用的最佳时间还有待于进一步探讨。赞赏
