利尿剂抵抗目前缺乏统一的诊断标准。一般认为，在未完全控制患者水钠潴留、达到干体重之前，利尿剂的利尿作用减弱或消失的临床状态，认为属于利尿剂抵抗。在我国心衰指南中，每天使用呋塞米mg认为是最大剂量。
利尿剂抵抗目前有以下3个独立的评价标准。
（1）滤过钠排泄分数（FENa）0.2%；（2）尿钠50mmol/L；（3）尿钠/钾1.0。据统计，心衰患者中有20%~30%存在利尿剂抵抗，其与患者的总病死率和因猝死或钠/钾泵衰竭导致的死亡独立相关，是判断心衰预后的重要因子，即患者院内疾病加重、出院后早期死亡和再住院率增高，而且往往独立于肾小球滤过率。发生机制利尿剂抵抗的发生机制复杂，可能与钠盐摄入过量、肾功能不全、心肾综合征、血浆蛋白减少、水钠潴留、过量使用血管扩张剂、药物相关作用、肠道吸收利尿剂障碍、低氯血症与神经激素激活等有关。
1.高盐饮食摄入
袢利尿剂有强大的利钠作用，但当饮食不当（如高盐饮食）时可导致大量钠盐在利尿后被重吸收，利尿效果也因钠盐摄入过多而减弱。
2.利尿剂药效学及药动学改变
慢性心衰患者由于利尿剂的药效学和药物代谢动力学改变，剂量-反应曲线向右向下移，利尿剂达到阈值的时间延长，利尿效应减弱，使用相同剂量的利尿剂无法发挥同样的效果，产生利尿剂抵抗。
3.利尿剂吸收减弱
慢性左心衰患者在其终末期可发展为全心衰，慢性右心衰和全心衰患者由于体循环淤血，继而导致胃肠道淤血和肠壁水肿，使患者对利尿剂的吸收减弱，血药浓度下降，利尿效应减弱。
4.利尿剂与其他药物相互作用
袢利尿剂与非甾体类抗炎药、青霉素、丙磺舒等药物通过多种机制相互影响，降低利尿剂在髓袢中的浓度，使利尿效应减弱。
5.肾小管阻力
在心衰患者的利尿剂抵抗中，与减少利尿剂递送相比，肾小管水平的阻力更为重要，肾小管阻力可导致利尿剂抵抗。
6.远端小管改变
长期使用袢利尿剂可引起肾远端小管上皮代偿性肥大和功能亢进，导致肾小管钠重吸收增加，尿钠排泄减少。这种因长期服用袢利尿剂而减弱的利钠作用称为"制动现象"。
7.心肾综合征
失代偿性心衰患者肾功能受损，尿酸清除率降低，可导致高尿酸血症。尿酸可通过多种机制导致肾功能恶化，如诱发炎症和氧化应激，引起血管平滑肌细胞增殖，促进肾纤维化等。
8.低钠、低氯及低蛋白血症
低钠血症可导致远曲小管的钠盐转运减弱或产生继发性高醛固酮血症，导致水钠潴留，减弱利尿剂效应。低氯血症是导致心衰患者生存不良的主要原因，与钠的水平无关。当患者合并低氯血症时，可能引起利尿剂抵抗。
当心衰患者出现低白蛋白血症时，结合的利尿剂减少，利尿作用会相应减弱，从而出现利尿剂抵抗。
应对之策克服利尿剂抵抗的策略包括钠摄入限制、更改用药途径及方式、更换不同利尿剂、联合不同种类利尿剂、使用新型利尿剂、使用多巴胺等改善肾循环的药物、高渗盐水联合利尿剂、联合糖皮质激素和超滤等。
1.限制钠、水的摄入
限钠：心衰患者的潴钠能力明显增强，限制钠盐摄入对于恢复钠平衡很重要。至于钠盐摄入，轻度心衰患者应控制在2~3g/d，中度至重度心衰患者应控制在2g/d以下。
限水：严重低钠血症（血钠mmol/L）者，液体摄入量应控制在2L/d以下。
2.增加剂量及改变给药途径
如利尿剂口服效果欠佳，可连续静脉滴注或分次静脉注射。持续泵注呋塞米，剂量10~40mg/h，确保尿量在ml，不建议采用口服及静脉推注的方式治疗。通过这种方式可有效使肾小管始终维持稳定的血药浓度，保持持续利尿，并在一定程度上预防出现利尿剂抵抗情况。这种方式适用于常规剂量的利尿剂推注效果欠佳的患者。
3.联用利尿剂或换用其他利尿剂
同一类利尿剂中不同药物也存在差异，因此更换使用利尿剂，甚至交替使用，有益于改善利尿剂抵抗。临床常将不同作用部位的利尿剂联合使用，以达到增加利尿剂疗效，减少低钾血症等不良反应的目的，如袢利尿剂联合噻嗪类利尿剂、袢利尿剂联合醛固酮拮抗剂等，也可以使用新型利尿剂，如托拉塞米、托伐普坦。
在原心衰治疗的基础上，给予患者持续静脉泵入40mg托拉塞米加50ml生理盐水，速率为5~10ml/min，并给予持续静脉泵入多巴胺，速率2~5μg/(kg·min)，停止泵入的时间为出入量平衡负~ml，每天1~2次，5天为1个疗程。相较于呋塞米联合多巴胺治疗，托拉塞米作用更优，适用于水钠潴留伴血压偏低的患者。
托伐普坦15mg/d口服及呋塞米40mg/d静脉注射，两者联合在加强利尿的同时有利于维持血钠的稳定。这种联合方案常用于低钠血症的患者，应用中应警惕高钠血症的出现。
4.避免使用影响利尿剂效应的药物
阿司匹林及其他非甾体类抗炎药可通过抑制环氧化酶而干扰前列腺素的合成，而前列腺素可扩张肾小球动脉，增加肾血流量，促进钠水排泄。临床上应该注意药物之间的相互作用，在抗血小板治疗中，可以用氯吡格雷替代阿司匹林，并避免使用其他非甾体类抗炎药。
除此之外，也应该避免使用和袢利尿剂具有相同转运途径的药物，如青霉素、丙磺舒等。
5.加用改善肾血流量的药物
剂量≤5μg/(kg·min)的多巴胺可增加心衰患者钠水排泄，减少袢利尿剂引起的不良反应。在常规心衰药物治疗的基础上，将mg呋塞米溶于50ml生理盐水中，按照10mg/h的速度持续静脉泵入，多巴胺的泵入速度控制在2μg/(kg·min)，每天持续泵入10小时，连续治疗10天。
大剂量呋塞米和小剂量多巴胺联合使用，可以将二者协同利尿的作用充分发挥出来，避免出现利尿剂抵抗的情况。这种方法适用于血压偏低伴水钠潴留的患者。
另外一种方法是，将呋塞米注射液40mg与5%葡萄糖50ml，给予5~10ml/h静脉持续泵入，每天1~2次，根据患者的血压、尿量等进行调整剂量。将20μg前列地尔注射液加入5%的葡萄糖ml进行静脉滴注，每天1次，持续1周。
前列地尔与利尿剂呋塞米协同作用，扩张肾小球动脉，增加肾血流量，促进水钠的排出。当慢性心衰患者出现利尿剂抵抗时，加用前列地尔可加强利尿作用，亦可改善肾功能，可作为利尿剂抵抗患者的一种替选方案。
6.高渗盐水联合呋塞米
慢性心衰患者多合并有低钠血症，高渗盐水通过增加细胞内NaCl浓度而改变心脏和肾脏血流动力学，使血管外的液体通过渗透压进入血管内，改善肾脏的血流灌注，使肾血流量增加，改善心衰患者的利尿剂抵抗。
7.联合糖皮质激素
传统观点认为，糖皮质激素具有水钠潴留作用，心衰患者需慎用。但近期有研究发现，慢性心衰患者常伴肾上腺皮质功能低下，纠正心衰患者糖皮质激素分泌异常可提高β受体敏感性，增强心肌收缩力及左心室输出量。同时，应用糖皮质激素后肾小球滤过率增加，尿量增多。另外，糖皮质激素对抗垂体后叶的作用可减少血管升压素分泌，抑制垂体前叶，减少醛固酮分泌，增强利尿效果。
8.超滤
对严重体液潴留、心衰症状难以控制，以及利尿剂抵抗明显，难以通过上述办法起效的患者，可选用超滤清除体内过多的液体。
给予患者0~ml/d超滤量及~ml/min血流量，每天治疗6~10小时，每天1次。血液超滤治疗可有效降低慢性心衰患者的心脏负荷，保持干体重，改善淤血症状和体征，是慢性心衰患者利尿剂治疗的重要补充或替代，适用于各种利尿方案无效者。
9.其他药物
奈西立肽是重组人脑利钠肽（rhBNP），用于慢性心衰利尿剂抵抗患者，可改善利尿剂的抵抗作用。在原心衰治疗的基础上，再加用rhBNP，剂量1.50μg/kg，静脉冲击治疗，2分钟后再将剂量调至0.μg/kg，持续泵入72小时，5天为1个疗程。该药物比较适用于肾功能不全合并水钠潴留的患者，应用中应密切监测血压，积极防治低血压。
利尿剂是慢性心衰患者治疗的基石，然而，利尿剂抵抗在临床工作中十分常见，已成为导致心衰患者预后恶化的独立因素。遇到此问题后，每位医生都有自己的考量，根据患者的具体情况，如年龄、心衰原发病、并发症、合并症、肾功能、水钠潴留程度、电解质、血压等不同的具体情况，选择个体化的治疗方案十分重要。
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