来源：心血管网
心力衰竭的水钠潴留不仅严重影响患者生活质量，并且其程度与心力衰竭再住院、死亡率成正相关1。1、水钠潴留是心力衰竭从B期走向C期的标志性临床表现之一；2、处理好心力衰竭水钠潴留是心力衰竭治疗的基础，是心力衰竭重要的治疗靶点；3、血流动力学异常和神经内分泌紊乱是心力衰竭水钠潴留主要发病机制；4、肾脏是心力衰竭水钠潴留发病机制的关键器官；5、利尿剂抵抗是心力衰竭水钠潴留治疗的难点；6、超滤、血液净化治疗是利尿剂抵抗治疗的有效方法。医学网转载请注明一、心力衰竭水钠潴留发生机制医学网转载请注明肾脏在维持人体液体的平衡方面发挥最主要的作用，心力衰竭时各种病理因素直接或间接地作用于肾脏，引起肾功能异常，导致水钠潴留。主要包括血流动力学改变、交感神经系统异常激活、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活、肾功能异常及其他内分泌因素。医学网转载请注明1.1血流动力学因素医学网转载请注明血流动力学因素对水钠调节的影响主要包括动脉充盈不足与静脉回流障碍2。心力衰竭时，心脏输出量减低，导致动脉压下降，引起肾脏灌注减低、肾小球滤过率下降。同时，静脉回流障碍可引起肾静脉压的增高。临床研究结果也显示，中心静脉压与肾功能下降显著相关3,4。那么肾静脉压增加是如何影响水钠调节的呢？肾静脉压增加一方面使得肾血管床动静脉压梯度减少，另一方面增加肾间质內压力，增加肾小管内压，这两种因素综合作用导致肾小球滤过压下降，最终导致水钠潴留5。心脏低输出可反馈性激活交感神经系统及RAAS系统，作用于肾脏促进水钠重吸收，收缩肾血管，降低肾小球滤过率6。医学网转载请注明1.2交感神经系统的异常活化医学网转载请注明正常情况下，交感系统（SNS）主要参与血压调节，以维持相对稳定的平均动脉压，保证内外环境改变下脏器血供的相对稳定。临床上主要通过以下方法判断交感神经的活性7：1）神经化学方法测量血浆和尿液中儿茶酚胺浓度测定（该方法主要基于交感的激活是一种全身性的，但后来被证实是错误的。事实上，交感神经的反应通常是局部的，一个交感通路的激活通常不伴有其他通路的激活）；2）交感神经活动的局部记录，该方法是直接记录交感系统的电活动的一种方法，但是受操作者主观因素的影响，并且主要用于皮肤、骨骼肌等表浅部位交感活性的测量，无法测量深部脏器交感系统的活性；3）放射示踪法测量去甲肾上腺素从局部器官溢出（spillover）至血浆，此方法为目前较为准确的测量局部器官交感活性的一种方法；4）间接方法：主要通过判断交感支配脏器的活动状况来判断，对于心血管交感活性的判断是血压、心率的变异性及压力反射性来判断，虽然此种方法较为粗糙，但临床应用却极为方便。医学网转载请注明在心力衰竭时交感系统的激活因素主要包括：1）全身血压减低，可通过压力感受反应激活SNS；2）下丘脑室旁核中枢刺激的增强（可能是由多种因素导致，包括AngII水平增加、NO的减低及肾脏传入交感神经活性减低）2。心力衰竭时，血浆儿茶酚胺浓度、中枢交感神经递质释放增加、去甲肾上腺素溢出均增加8。在心力衰竭时，血浆中儿茶酚胺浓度升高，不仅仅代表心脏交感的活性升高，骨骼肌、肾脏交感神经活性均增加9，并且儿茶酚胺的清除减低也会导致血浆儿茶酚胺浓度升高10。血浆中异常升高的儿茶酚胺浓度具有心肌毒性，能直接损伤心肌细胞、促进细胞肥大。过度激活的SNS主要通过影响肾小球滤过功能导致水钠潴留，一方面导致肾小血管收缩、促进AngII分泌，肾脏局部交感神经激活后可作用于肾小管直接促进钠离子重吸收。另外，还能作用于下丘脑视上核和室旁核，导致非渗透性血管加压素释放增加，促进肾脏对水的吸收11。医学网转载请注明1.3肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活医学网转载请注明与SNS激活因素类似，心力衰竭时RAAS系统激活的因素主要包括12：1）全身血压降低，导致全身或肾脏局部的RAAS系统激活；2）肾静脉压增加；3）交感神经活性增加。循环系统RAAS激活在心衰病程的晚期阶段，通常在使用利尿剂治疗之后。而肾脏局部RAAS系统激活主要是肾脏灌注压或血流降低导致的肾小球滤过率降低、致密斑（MaculaDensa）钠离子浓度降低（低盐摄入）、强化的利尿剂和血管扩张剂的应用都可能导致肾脏局部肾素释放增加。医学网转载请注明肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的生理作用：循环和器官局部的AngII过度增加，通过直接作用于肾脏、间接改变血流动力学状态,促进水钠潴留。血管紧张素通过收缩全身血管，导致动脉阻力增加，降低肾脏灌注，降低肾小球滤过率，同时直接作用于肾小管促进钠离子重吸收13。此外，过度的AngII释放，可导致肾脏发生病理性改变，包括炎症、氧化应激损伤、纤维化及内皮功能障碍等14-16。AngII还能促进心脏肥大（重构）、血管收缩及张力增加（血管重构）、进一步激活交感系统、增加醛固酮释放导致水钠潴留（盐敏感效应异常）。医学网转载请注明醛固酮具有较强的水钠调节功能。不仅能促进肾脏对钠离子重吸收，还能作用于中枢和味蕾，增加患者对盐的食欲，协同促进钠潴留17。尽管心力衰竭时，醛固酮的增加能导致水钠潴留，正常个体输注过多的醛固酮，并不能导致水肿的发生（醛固酮逃逸现象）18，这提示，在心力衰竭时激活的交感神经、增加的血管张素协同醛固酮发挥水钠调节作用。医学网转载请注明1.4肾脏功能异常医学网转载请注明人们在很早的时候就认识到心脏和肾脏存在相互作用。肾脏通过对水钠平衡的调节影响血容量，从而影响心脏功能，而肾血流量及灌注压又直接受心功能的影响。一项meta分析显示，心力衰竭患者伴有轻微肾功受损（GFR90ml/min/m2）者占63％，中重度肾功能受损（GFR53ml/min/1.73m2）者占29％，并且，患者死亡率随小球滤过率的下降而增加19。在正常人群中GFR60ml/min/1.73m2的比例约4.5％，而在心力衰竭人群中，其比例可高达50％20。两个脏器在生理和病理情况下相互影响，人们提出了心肾综合征的概念，ClaudioRonco将心肾综合征分为5型21。医学网转载请注明肾功能异常的影响因素：1）血流动力学因素：心输出量的减低导致肾脏灌注不足（肾脏“前负荷”减低），静脉回流障碍导致肾静脉淤血（肾脏“后负荷”增加），通常血流动力学因素对肾功能的影响是可逆的，但是当这些因素持续存在时，可导致肾脏实质发生病变导致不可逆性肾损伤22。这种观点已被临床医师广泛认可，也有较多的临床研究显示，心力衰竭时中心静脉压、腹内压与肾功能呈显著的负相关23-25。但是，最近的几项临床研究却显示，心力衰竭患者的心脏指数与肾小球滤过率无相关性25-27。HanbergJS等对例心力衰竭患者系统性地分析了其心脏指数与肾小球滤过率、血肌酐、尿素氮的关系，发现其并没有显著相关性。这可能与其纳入患者有关，该研究对象平均左室射血分数（％）为22.6±12.0，其中67.4％的患者纽约心功能分级为IV级，提示对于严重心力衰竭患者，伴有肾功能障碍，改善心输出量并不能纠正肾功能。血流动力学因素可能在疾病早期对肾功能的影响发挥主要作用，而随着病情进展，继发性激活的神经内分泌因素、肾实质的不可逆性损伤则发挥主要作用。医学网转载请注明2）肾脏自身调节机制：肾血管的肌源性收缩机制，能够感受血管壁的张力，快速做出反应；另一个机制是“球管平衡”，主要是致密斑感受滤过溶液中溶质，尤其是氯离子浓度增高后，反馈性促进入球小动脉收缩。这两种机制共同作用，调节肾脏功能的相对稳定及水钠平衡。肾脏具有强大的自身调节机制，因此在血流动力学改变的一定范围内，肾脏滤过功能可以维持相对稳定。28医学网转载请注明3）神经内分泌因素：心里衰竭时，交感神经系统及RAAS系统的异常激活，可以通过影响血流动力学状态降低肾小球滤过率，也可以直接损伤肾脏导致肾功异常（具体见1.2和1.3）医学网转载请注明4）肾脏重构：肾脏在长期内分泌因素的作用下，也会发生代偿性改变，在心力衰竭时血管紧张素II及醛固酮可以促进肾小管上皮细胞钠通道、水孔通道蛋白、钠氢交换体等表达增加，对钠离子重吸收能力增强29-31，肾小球利钠肽受体表达及功能减低减低，对利钠肽的利尿作用反应减低32。医学网转载请注明1.5其他因素医学网转载请注明利钠肽类（NatriureticPeptides），主要包括心房利钠肽（ANP）、脑型利钠肽（BNP）、C-型利钠肽（CNP）及尿扩张素，其中ANP与BNP在心脏压力升高时分别由心房和心室分泌，而CNP和尿扩张素主要由肾脏分泌，这些利钠肽类结构与化学效应类似，作用于分布于血管内皮、肾小球的利钠肽受体，发挥扩张血管、降低血压，扩张肾血管增加肾血流量、抑制水钠重吸收效应33。但是，利钠肽也可增加毛细血管通透性，促进血浆从血管内转移到血管外，降低血容量，减少心脏前负荷，从而使心输出量下降34,35。并且在心力衰竭时，肾脏对利钠肽的反应降低32,36。因此，利钠肽对水钠的调节作用取决于其降低心输出量与促进水钠排泄的综合效应。医学网转载请注明精氨酸血管加压素（ArginineVasopressin，AVP),主要作用于肾脏集合管，促进水孔通道蛋白合成，从而促进游离水的吸收，另外AVP具有较强的血管收缩作用，以维持血管张力。因此，AVP对于维持血容量和血压的相对稳定具有重要意义。正常情况下，血浆渗透压改变1％~2％，就能刺激或抑制AVP的分泌，以维持血浆渗透压的相对稳定。在心力衰竭时，水肿患者通常表现为低钠低渗状态，但血浆AVP却反常地增加。提示，AVP的非渗透性释放增加。AVP异常增加一方面与血管充盈不足有关，另一方面与异常激活的交感、RAAS系统密切相关37,38。心力衰竭时，AVP的过度增加可以导致稀释性低钠血症，导致心力衰竭不良预后39,40。医学网转载请注明综上，心力衰竭是一种由于心脏输出功能下降引起的神经内分系统激活，而过度激活的神经内分泌反过来加重泵衰竭及心脏负荷。因此心力衰竭的治疗重点在于拮抗异常活化的神经内分泌系统、保护心肌细胞。而目前关于心力衰竭治疗主要侧重于前者，而对于心肌细胞保护的措施有限，尚无振奋人心的临床研究结果。医学网转载请注明心力衰竭水钠潴留的发生与多种因素相关，并且这些因素相互促进，形成恶性循环，导致液体负荷增加。在心力衰竭不同时期，这些因素所占的比重不同，比如在疾病早期，主要是血流动力学的因素发挥主要作用，随着疾病的进展，神经内分泌因素逐渐异常激活，这种因素持续的激活，导致肾脏不可逆的损伤，因此，在疾病的终末阶段，肾脏本身的严重病变在水钠负荷中起着重要的作用。医学网转载请注明二、心力衰竭水钠潴留的处理医学网转载请注明尽管，人们目前认为多种因素与水钠潴留发生相关，但其主要机制仍由于异常活化的神经内分泌系统作用于肾脏，导致水钠重吸收增加。因此，减轻容量负荷的措施首先应该是拮抗神经内分泌的异常活化，改善血流动力状态，在此基础上，如果水钠潴留仍持续存在，则应加用利尿剂的治疗。医学网转载请注明2.1钠盐的摄入医学网转载请注明盐的摄入是左心室肥大的独立危险因素，并且在心力衰竭患者可以加重水钠潴留。因此几乎所有的指南均推荐心力衰竭患者限制食用盐的摄入，但不同指南限制的强度不一样。过度限制盐的摄入可反馈性激活RAAS系统41,42，但是对于血流动力学影响研究结果不甚一致，对于纽约心功能II~III级患者，高盐摄入（mmol/L/d）可以增加血容量、心脏指数、每搏输出量，降低外周血管阻力而不影响平均动脉压41，Volpe等研究显示中-高剂量盐摄入对纽约心功能I~II血流动力学改变无影响43。相较于低盐摄入（80mmol/L/d）,中度限制钠盐(mmol/L/d)摄入患者，呋塞米利尿效果更强，并且再住院率、肾功异常几率更低42,44,45，对于心功能II~III级心力衰竭患者，限制盐摄入的患者预后更差（包括再住院率、死亡率）45。但也有研究显示对于慢性稳定性心力衰竭患者，高盐摄入（平均3.8g/d）与心力衰竭失代偿相关46。这些研究结果的差异，可能与入选患者疾病状态、患者的依从性、接受的治疗、是否限制水的摄入等有关。因此，临床上应根据患者自身状态出发，患者的容量状态、电解质水平、神经内分泌活性、肾功能状态都可能影响患者盐摄入的效果。医学网转载请注明2.2利尿剂治疗医学网转载请注明利尿剂的种类很多，包括渗透性利尿剂、碳酸酐酶抑制剂、袢利尿剂、噻嗪类利尿剂、保钾利尿剂47。其中袢利尿剂与噻嗪类利尿剂在临床上较为常用，袢利尿剂主要抑制髓攀升支粗断Na+-K+-Cl-转运体，噻嗪类利尿剂主要抑制远曲小管Na+、Cl-重吸收，其利尿效果弱于袢利尿剂。袢利尿剂仍然是目前缓解心力衰竭容量超负荷的主要措施，对于减轻液体潴留导致的呼吸困难等临床症状非常有效，其对远期死亡率的影响尚缺乏大样本的随机对照研究，并且因其可发生利尿剂抵抗、神经内分泌的激活、加重肾功能恶化而使其应用受到限制。多项研究显示，袢利尿剂的应用由于其不良作用，并不能改善心力衰竭死亡率及再住院率，因此指南对利尿剂应用的推荐也较为谨慎，欧洲心衰指南对利尿剂应用的推荐采用最低剂量维持患者的干重（euvolaemia），对于不存在液体潴留的患者应停止应用利尿剂，应用剂量应根据个体的状态进行调整48。医学网转载请注明利尿剂的剂量、给药方式，目前尚无定论（相关研究结果不一致），高质量的临床研究较少，多数为观察性研究认为高剂量的利尿剂治疗可能加重肾功能恶化，与不良预后相关49,50。但是，利尿剂应用的剂量通常与疾病严重程度相关，在排除疾病严重程度后，一项回顾性研究，采用倾向性评分分组，排除疾病严重程度、合并症、肾功能状态等混杂因素后，显示住院期间利尿剂的剂量并不影响出院后30天死亡率51。新近一项统计了失代偿性心力衰竭患者的研究显示，在排除疾病严重程度等相关因素后，住院期间袢利尿剂的应用剂量并不是心衰患者30天全因死亡和再入院的独立危险因素52。JeffreyM.Testani等研究也发现，排除血红蛋白、血肌酐、BUN、血清钠离子浓度、收缩压等混杂因素后，高剂量的利尿剂的应用并不增加慢性心衰患者远期死亡率，并发现高的血BUN水平，高剂量利尿剂应用与不良预后相关53。相较于与静脉推注，持续性静脉输注的方式应用利尿剂能取得更大的利尿效果及更少的肾功能恶化54,55。一项前瞻性随机对照双盲研究利尿剂在患者住院期间的应用方式，该项研究纳入例慢性心衰急性失代偿入院后接受48小时双盲持续静脉滴注、静脉推注及低剂量、高剂量的利袢尿剂治疗，48小时后根据患者症状情况调整剂量，其结果显示，无论是主观症状的改善还是肾功能的恶化在运用续静脉滴注与静脉推注组间及高、低剂量组间72小时和出院后60天均无显著差异56。医学网转载请注明因此心力衰竭患者住院期间利尿剂的给药方式和剂量并不影响的远期死亡率和肾功能恶化，而其应用方式应根据患者液体潴留状态进行调整以缓解患者主观症状。医学网转载请注明三、心力衰竭利尿剂抵抗及其处理措施医学网转载请注明利尿剂抵抗是指心力衰竭患者应用利尿剂治疗时，当增加利尿剂的剂量仍无法控制水钠潴留的现象被称为利尿剂抵抗。利尿剂抵抗多发生在心力衰竭急性失代偿患者中，并与高的心功能恶化风险、再住院率及死亡率显著相关57,58。利尿剂抵抗在临床上并不少见，对于纽约心功能III~IV级的心衰患者，大约30％的利尿剂治疗者可发生利尿剂抵抗。临床上尚无评价利尿剂抵抗的统一标准，通常采用体重减低或尿量增加与利尿剂剂量的比值。医学网转载请注明3.1利尿剂抵抗的机制医学网转载请注明足够剂量的利尿剂必需通过肾小球滤过到达肾小管作用于其靶点才能发挥利尿作用。因此，任何因素影响利尿剂到达其靶点及与靶点的相互作用，都可以影响其效果。临床研究显示，低血压、肾功能受损、低尿量与利尿剂抵抗发生相关58，而加用奈西立肽对患者利尿剂反应没有影响。JozineM.terMaaten等发现低血钾、氯浓度、低血红蛋白、MPO，高BUN、甘油三酯、ST2、中性粒细胞明胶蛋白酶（NGAL）等指标与利尿抵抗相关，提示动脉粥样硬化谱、肾功能、电解质水平与利尿剂抵抗有关59。因此心力衰竭时利尿剂抵抗的机制主要包括以下几个方面57：1）利尿剂到达其靶部位的量减少：心力衰竭时胃肠道淤血导致口服利尿剂利尿的吸收，大多数袢利尿剂、噻嗪类利尿剂在血浆中与血白蛋白结合后运输到肾小球，心衰时血白蛋白降低，结合状态利尿剂减少则会使其向失活状态转变，肾小球滤过率下降时滤过的利尿剂减低，利尿剂通过阴离子转运体运输到肾小管腔中，心力衰竭时血浆中有机阴离子增加可竞争性结合阴离子转运体，以上几种因素共同作用导致利尿剂到达肾小管腔数目减低。2）高尿素氮水平：过度激活的交感及RAAS系统可使远端肾小管对尿素的被动吸收增加，血BUN水平增加，一方面抑制阴离子转运体的功能，另一方改变肾间质的渗透压梯度，引起水的重吸收增加；3）稳态应答导致利尿剂抵抗：当应用利尿剂负性调控体内钠离子，可反馈性激活交感及RAAS系统，作用于肾小管促进水钠重吸收，这两者可逐渐达平衡处于一种新的稳态维持体内较低的容量状态，避免体内水钠的持续丢失。在其他因素（如心力衰竭）导致继发性交感及RAAS系统过度激活，这种稳态将更加显著，导致过度的水钠重吸收，促进利尿剂抵抗的发生。4）其他因素：肾小管重构，应用利尿剂导致持续性的运输利尿剂及钠离子至远端肾小管，导致其上皮细胞肥大。医学网转载请注明3.2利尿剂抵抗的处理措施医学网转载请注明对于出现利尿剂抵抗的患者尤其是院外患者，首先应判断患者的依从性，是否遵医嘱接收了规范化的心力衰竭治疗、按时服用利尿剂，是否控制了水钠的摄入。如果这些因素都排除了的话，其次应排除是否应用影响利尿剂效果的药物，如非固醇类抗炎药（nonsteroidalinflammatorydrugs），然后可以考虑更换其他种类的袢利尿剂，研究显示布美他尼与托拉塞米比呋塞米具有更高的生物利用度60,61，也可以考虑更换利尿剂的给药方式，研究显示相比口服，静脉输注或持续滴注可以取得更好的利尿效果54,62。年美国ACCF/AHA指南对HF患者利尿剂抵抗的推荐如下63：患者若因心力衰竭住院并伴有明显的液体潴留证据，则应积极地应用利尿剂治疗。若患者已经接收利尿剂治疗，则应静脉应用利尿剂。如果患者出现利尿剂抵抗，应采用以下方式强化利尿剂治疗：增加袢利尿剂的剂量（IIa类推荐，证据级别B），或者加用另一种利尿剂（如噻嗪类，证据级别B级）。加用低剂量多巴胺可增加肾脏灌注、改善肾功能以增加利尿剂的利尿效果（IIb类推荐）。如果以上方式均无法奏效，则可以考虑采取以下措施。医学网转载请注明1）联合应用利尿剂医学网转载请注明联合应用不同作用靶点的利尿剂可以增加利尿效果，但是也会造成电解质紊乱。目前临床上尚无关于如何联合应用的共识，临床医师多根据自己的经验采用不同联合方式，但多在袢利尿剂的基础上加用其他种类的利尿剂，包括加用噻嗪类64、渗透性利尿剂甘露醇65、碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺（acetazolamide）66或者较高剂量的保钾利尿剂螺类酯67。利尿剂的联合应用使利尿效果显著增强，但是也会导致电解质紊乱、肾功能恶化等不良后果，因此应该在严密监测下使用。关于利尿剂的联合应用因缺乏多中心大样本的随机对照的队列研究，目前正在进行一项随机对照双盲前瞻性CLOROTI（NCT）研究联合应用噻嗪类利尿剂与袢利尿剂能否改善利尿剂抵抗68。医学网转载请注明2）血管加压素受体2拮抗剂（VasopressinType2）：托伐普坦（Tolvaptan）具有利尿作用，但不影响电解质，拮抗心脏局部的血管加压素、心房利钠肽（atrialnatriureticpeptide,ANP）,内皮素-1（endothelin-1）以及血管紧张素转化酶（angiotensin-convertingenzyme）。AVP受体拮抗剂如考尼伐坦（conivaptan），利伐普坦（lixivaptan）和托伐普坦等，但目前只有托伐普坦有应用于心力衰竭患者的相关研究。虽然已有相关托伐普坦治疗心力衰竭的临床与基础报道47，但是，最新版的欧洲、英国指南均未推荐其用于慢性心力衰竭的治疗，年欧洲心衰指南推荐托伐普坦药物用于急性心力衰竭的治疗，作为IIb类推荐，用于即使使用其他正兴肌力药物仍伴有心源性休克的急性心力衰竭。尤其是对于伴有明显容量超负荷和难治性低钠血症者48。医学网转载请注明AVP用于慢性心力衰竭急性失代偿的治疗：在一项纳入52例急性失代偿性心力衰竭的随机对照研究中，与增加呋塞米剂量来维持容量状态相比，早期加用托伐普坦，对于延缓肾脏功能恶化具有明显的保护作用69。在关于托伐普坦治疗心里衰竭的荟萃分析结果显示，因心力衰竭住院患者，短期应用托伐普坦对改善容量超负荷是有效的，并且与安慰剂组相比，不良事件的发生率并未增加，但是其远期效果有待进一步评估70。在一项回顾性的研究显示低的UNa/UCr以及高的血BNP水平患者提示AVP短期治疗效果不佳71。医学网转载请注明总体来说，托伐普坦对于缓解急性失代偿性心力衰竭尤其是伴有低钠血症患者的容量超负荷是有效且相对安全的，因此可能用于缓解利尿剂抵抗的治疗，但这些临床研究样本量较小，且其远期疗效尚需进一步研究。医学网转载请注明3）高渗生理盐水:心力衰竭利尿剂抵抗的机制之一在于有效循环血容量降低，导致肾脏灌注不足，利尿剂不能有效地运输到作用靶点。高渗生理盐水作为一种有效的扩容手段，被用于心力衰竭患者利尿剂抵抗的治疗72,73。一项高渗生理盐水联合呋塞米治疗心力衰竭的meta分析,研究了九个中心共例急性失代偿性心力衰竭患者，呋塞米联合高渗生理盐水治疗，可以增强利尿效果、保护肾功能，改善患者预后74。那么高渗生理盐水治疗利尿剂抵抗的机制是什么呢？研究认为，高渗生理盐水通过使细胞外渗透压增加，有利于细胞内的水迅速转移至血管内，增加有效循环血容量及前负荷，有助于提高心输出量、同时通过压力感受性反射，抑制神经内分泌系统的激活73,75，改善外周循环阻力，增加肾血流量及肾小球滤过率76。高渗生理盐水联合应用利尿剂，一方面通过改善肾血流促进利尿剂到达作用靶点，另一方面，高渗生理盐水输注后使尿钠排泄增加，致密斑可反馈性激活局部RAAS系统，而联合应用呋塞米之后可抑制局部RAS系统的激活77。医学网转载请注明3）超滤与腹膜透析：临床研究显示，超滤对于急性失代偿性心力衰竭容量的控制及预后优于袢利尿剂78,79。一项纳入44例因急性失代偿性心力衰竭住院的回顾性队列研究显示，对于伴有利尿剂抵抗，采用超滤治疗在减轻水钠潴留方面更为有效，并其90天再住院、急诊处理事件显著低于标准治疗组。提示对于伴利尿剂抵抗的急性失代偿性心力衰竭，肾脏超滤治疗是有效而安全的一项措施。80在另一项纳入例急性失代偿性心力衰竭的随机对照研究显示，肾脏超滤在减轻液体负荷方面与药物治疗相比无显著差异，但有肾功恶化等不良后果81。超滤，对于缓解急性失代偿性心力衰竭患者容量超负荷是非常有效的，但是其对利尿剂抵抗的研究上未将报道。医学网转载请注明肾脏去神经：肾脏交感神经的激活，作用于肾脏，一方面直接调控肾脏水钠的重吸收，另一方促进肾素的释放，激活RAAS系统，加速心力衰竭患者病情的进展。因此，肾脏去神经治疗或许对于治疗心力衰竭有效。肾脏去神经治疗最早用于治疗难治性高血压，在研究中发现其可以改善高血压患者左室肥厚及舒展功能82。医学网转载请注明肾脏去神经用于心力衰竭的治疗效果在动物实验中均取得明显的利钠、利尿以及心功能改善效果，并能防止心力衰竭时神经内分泌系统的过度激活83-85，但是相关临床研究还比较少，REACH预备研究首先在7名NYHAIII或IV的收缩性心力衰竭患者中进行了为期6个月的研究，采用经皮肾动脉导管进行去神经手术，在术前、术后，患者血流动力学与肾功能均没有明显异常，并能改善患者主观症状，延长6分钟步行实验，减少利尿剂的使用86。随后又多个研究中心开展相关研究，但是，由于患者入选困难，目前完成并报道的相关研究较少87-89。目前有DIASTOLE,OLOMOUC,SYMPLICITYHF,REACH等正在进行的临床研究，研究肾脏去神经治疗对心力衰竭患者症状改善、心脏功能以及安全性等进一步验证。在最新发表的一项单中心、随机开放性的肾脏去神经治疗射血分数保留性心力衰竭的（RDT-PEF）的研究中89，由于患者入选困难而终止，该研究仅纳入了25例患者，在随访一年后，由于样本量小，并未观察到RDT对HF心功能、生活质量及心脏肥大指标的改善作用。医学网转载请注明肾脏去神经治疗及超滤用于心力衰竭减轻容量负荷是有效的，但是这些研究并未观察能否改善利尿剂抵抗。医学网转载请注明4）多巴胺医学网转载请注明低剂量的多巴胺能扩张肾血管、增加肾血流量，保护肾功能从而增强利尿剂的反应。但是临床研究结果尚存在争议。在一项纳入例急性心力衰竭伴有肾功能异常的多中心、随机、双盲研究中，在利尿治疗的基础上，加用多巴胺或奈西立肽治疗72小时后，二者患者的尿量及血胱抑素C水平并无显著改善，提示二者并不能增加利尿效果及改善肾功能90。在另一项纳入例急性失代偿心力衰竭的患者中，多巴胺也并不能增加尿量及改善患者临床结局91。但是这些研究并未观察其对利尿剂抵抗的作用,最近一项纳入24例急性失代偿心力衰竭伴利尿剂抵抗的患者，在使用Hanp的基础上，比较了低剂量多巴胺与呋塞米对肾功及容量状态的影响，发现两组患者在利尿效果、肾功恶化等等方面并无显著差异92。Elkayam,U等研究发现，低剂量多巴胺等显著增加慢性心力衰竭患者的肾血浆流量93。一项回顾性研究显示，对于急性失代偿性心力衰竭患者，在应用呋塞米的基础上，加用低剂量多巴胺，能缩短住院日，减少30天再住院率94。因此多巴胺，对于急性失代偿性心力衰竭患者，加用多巴胺治疗，可能并不能改善肾功能及患者预后。但是其在利尿剂抵抗中的作用尚缺乏大样本的临床研究，因此其疗效有待进一步评估。医学网转载请注明5）糖皮质激素应用95,动物和临床研究均显示糖皮质激素能增加肾脏对利尿剂的反应，促进肾脏排水、排钠，改善利尿剂抵抗。糖皮质激素因其与盐皮质激素结构相似性，能够作用于盐皮质激素受体，发挥与盐皮质激素类似保水保钠作用，这是既往认为糖皮质激素导致高血压的主要机制。但后来研究证实，外源性给予糖皮质激素导致高血压并非在于其盐皮质激素效应96，其升压作用可能与其调节血管张力、增强压力感受性反射等相关97,98。糖皮质激素改善利尿剂抵抗的机制包括以下几方面：1）扩张肾血管，从而增加肾血流量，及肾小球滤过率，其增加肾血流量的作用可能是通过促进NO释放有关99；2）增强利钠肽的效应：糖皮质激素能促进ANP的合成，作用于肾脏，促进利钠肽受体（natriureticpeptidereceptorA，NPR-A）表达，增加利钠肽的利尿、利钠效果；3）作用于下丘脑，促进NPR-A表达，增强ANP的效果，从而减少水的摄入。糖皮质激素的临床研究：ChaoLiu等纳入了13例慢性心力衰竭利尿剂抵抗患者，经联合应用利尿剂无效后，加用泼尼松治疗，明显减轻患者容量负荷、改善症状及肾功能。随后，又对糖皮质激素应用的短期预后进行了评估，短期应用糖皮质激素能降低血肌酐、不会使心功能恶化,。需注意的是，糖皮质激素是在标准治疗的基础上短期加用，并且研究的样本量并不大，随访时间短，因此需要更多的临床研究进一步验证其远期效果。医学网转载请注明6）其他药物医学网转载请注明奈西立肽（Nesiritide）,一种重组BNP，具有较强的血管扩张效应。既往荟萃分析显示，奈西立肽能加重心力衰竭患者肾功能恶化。一项纳入例急性心力衰竭患者的随机安慰剂对照研究显示，在标准治疗基础上加用奈西立肽，并不能改善患者容量负荷及预后，反而会增加低血压的发生率。临床研究显示奈西立肽不能增加心力衰竭患者利尿效应，可能与其扩张全身血管降低血压，从而导致肾脏灌注减低有关，因此，奈西立肽并不推荐用于缓解利尿剂抵抗的治疗。医学网转载请注明乌拉立肽（Ularitide）一种合成的尿扩张素（urodilatin），即表达于肾脏的利钠肽，动物及I期II期临床研究均显示，乌拉立肽能缓解心力衰竭的症状、扩张血管，保护肾功能，目前正在进一步验证其临床效果（III期临床研究）,。医学网转载请注明左西孟旦（levosimendan），一种磷酸二酯酶抑制剂，具有正性肌力及血管扩张效应，研究显示能缓解急性失代偿心力衰竭患者的淤血症状、改善肾功能，但是可能发生低血压及心率失常等不良反应。因此，左西孟旦虽然可能对缓解利尿剂抵抗具有作用，但是因其不良反应，临床应用应谨慎。
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