来源：中华病理学杂志
作者：魏建国，刘勇，张仁亚
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近年来文献报道了一些不同寻常的原发于胃部的罕见疾病，如胃丛状纤维黏液瘤、胃母细胞瘤、异位性肾上腺皮质腺瘤、胃肠道透明细胞肉瘤样肿瘤、胃畸胎瘤、淋巴瘤样胃病等。此外，也有一些其他部位常见而胃罕见发生的病例报道，如滑膜肉瘤、颗粒细胞瘤、血管球瘤等。因此，病理诊断医师一定要认识这些罕见疾病的存在，并且高度警惕其发生的可能性，从而避免误诊和误治。我们结合日常工作中所遇到的几例少见胃部肿瘤并复习文献，从临床病理特征、免疫表型以及诊断与鉴别诊断等方面进行简要综述，以提高临床及病理医师对其认识。
一、胃丛状纤维黏液瘤(gastricplexiformfibromyxoma)
胃丛状纤维黏液瘤是一种特殊类型的间叶源性肿瘤，由Takahashi等[1]于年首次报道，当时被命名为"丛状血管黏液肌纤维母细胞肿瘤"，由于组成该肿瘤的梭形细胞有肌纤维母细胞的分化，并由大量血管及黏液样基质构成，故该肿瘤又被称为"丛状血管黏液瘤"或"丛状血管黏液样肿瘤"。年WHO消化系统肿瘤分类已正式采用"丛状纤维黏液瘤"这一名称，将其归入胃的间叶源性肿瘤。
目前国内外胃丛状纤维黏液瘤共报道不足50例[1，2，3，4]，男女均可发病，无性别差异；年龄分布范围较广，7～75岁，多发于中老年人，平均46岁。临床上主要以上消化道疾病症状而就诊，包括急腹症、腹部不适、腹痛、腹部包块、呕血、呕吐等。好发于胃窦部，可累及幽门和十二指肠肌层甚至浆膜层，仅个别病例发生在胃底、胃体，甚至食管。
大体检查肿瘤主要位于黏膜下，略呈分叶状，与周围正常组织分界较清，表面可伴溃疡形成，切面质实，多呈灰白色，部分病例也可呈半透明白色、灰黑色或红色，偶可伴有囊性变。组织学上，显示特征性的丛状或多结节样生长方式，在胃壁平滑肌层中穿插生长，丛状结构大小不等，形状不一，部分病例可长入黏膜内或突破浆膜层，多数病例丛状结构的间质呈黏液样，仅少数病例中因含多少不等的胶原纤维而呈纤维黏液样或纤维样改变；瘤体主要由梭形或短梭形细胞、丰富的小血管及黏液样基质构成(图1，图2)，梭形细胞形态较温和，无异型性，核分裂象罕见，不伴坏死。免疫组织化学染色表达波形蛋白、α－平滑肌肌动蛋白(α－SMA)和肌特异性肌动蛋白(MSA)，可灶性表达h－caldesmon，提示梭形细胞向肌纤维母细胞分化，电镜下观察瘤细胞具有向平滑肌分化的潜能。
图1，2丛状纤维黏液瘤，图1示肿瘤呈特征性的丛状或多结节样生长方式，在胃壁全层中穿插性生长，间质黏液样变显著HE低倍放大；图2结节由温和的梭形、圆形或卵圆形细胞构成，其中夹杂丰富的毛细血管HE高倍放大
图3，4异位性肾上腺嗜酸细胞性皮质腺瘤，图3示瘤细胞嗜酸性，排列成条索状或小梁状，间质疏松，胞质内含较多脂褐素样颗粒HE中倍放大；图4示部分区瘤细胞胞质淡染呈泡沫状，形态类似于肾上腺的束状带细胞HE高倍放大
图5，6胃肠道透明细胞肉瘤样肿瘤，图5示瘤细胞由梭形或卵圆形细胞组成，胞质丰富透亮或嗜酸性，纤维性间隔将肿瘤分隔成巢状或束状HE中倍放大；图5示肿瘤部位区域呈假腺样或乳头状结构HE中倍放大
图7，8滑膜肉瘤，图7示单相型滑膜肉瘤瘤细胞以梭形细胞为主，细胞密度丰富，中度异型HE低倍放大；图8示局灶呈腺管样分化，腔内含嗜伊红染物质HE中倍放大
图9，10癌肉瘤，示重度异型腺体(腺癌)和异型间质(未分化肉瘤)成分混合存在HE中倍放大
鉴别诊断包括胃肠道间质瘤(GIST)、神经鞘瘤、神经纤维瘤、神经束膜瘤、纤维瘤病、孤立性纤维性肿瘤、平滑肌瘤、炎性纤维性息肉、低级别纤维黏液样肉瘤、低级别未分化脂肪肉瘤等，然而其独特的多结节状和丛状生长模式及黏液样变结节中丰富增生的毛细血管，利用一组免疫组织化学抗体(波形蛋白、α－SMA、CD34、CD、DOG1、S－蛋白、CDK4、MDM2及结蛋白)不难与这些肿瘤相互鉴别。胃丛状纤维黏液瘤是一种良性肿瘤，尚无复发及转移的报道。
二、胃母细胞瘤（gastroblastoma）
胃母细胞瘤是新近才认识的一种罕见的上皮和间叶双向分化的胃肿瘤，由Miettinen等[5]于年首次报道，迄今为止文献上仅有7例报道[5，6，7，8]，由于该肿瘤属罕见病种，缺乏系统而充分的结论性数据，故未被列入新版WHO消化系统肿瘤病理学和遗传性分类。7例中男性5例、女性2例，年龄9～30岁，平均21岁，中位年龄19岁；最常见临床表现为腹部疼痛和肿块，其余症状包括乏力、贫血、便秘或便血等。4例位于胃窦、2例位于胃体、1例发生在远端胃[6]。
大体检查肿瘤呈多结节状或分叶状，边界清楚，切面实性或囊实性，可见出血性区域，灰黄灰白、灰红灰褐。组织学上，肿瘤由上皮和间叶成分按不同比例组成，瘤细胞在胃壁各层中浸润性生长；上皮样成分形成巢团状、腺管样或Rosette样菊形团结构，典型者管腔内可见嗜伊红染分泌物，上皮成分与间质成分间界限较明确，瘤细胞有轻度不典型性；间叶性成分由短梭形或卵圆形细胞构成，成片状或束状排列，呈疏松网状或旋涡状生长，部分疏松网状区域可形成血管瘤样结构，甚至梭形细胞间质中可见明显的红细胞外渗，间质可黏液样变性或硬化，偶见坏死和钙化[6，7]；核分裂象多少不等，多数核分裂象为(0～5)/50HPF，仅1例高达30/50HPF[5]。免疫组织化学染色示：上皮成分表达CK，不表达波形蛋白；间叶性成分表达波形蛋白、CD10和CD56，不表达CK；7例中5例上皮成分不表达CD10，1例弥漫表达，1例局灶表达，而间叶成分中6例弥漫表达CD10，仅1例局灶表达；而上皮和间叶成分均可表达CD56。
鉴别诊断包括滑膜肉瘤、癌肉瘤、畸胎瘤等。鉴于胃母细胞瘤多发生于年轻患者，且在形态学上上皮成分形成管状/腺样结构，管腔内见嗜伊红染分泌物，细胞形态学一般具有轻度不典型性，因此，结合典型的组织形态学和免疫表型特征，利用一组免疫组织化学抗体(CK、EMA、波形蛋白、CD10、CD56、bcl－2、S－蛋白)不难与这些肿瘤进行鉴别。有关胃母细胞瘤的生物学行为仍然不甚清楚，文献报道的7例中，仅1例发生了淋巴结和远处转移[6]，其余6例均表现为惰性的临床过程，有关其临床预后仍然有待于对已知患者的长期密切随访，和进一步积累大量相关病例的临床观察。
三、胃异位性肾上腺皮质腺瘤(gastricectopicadrenocorticaladenoma，GEAA)
异位肾上腺组织常见于儿童，而成人少见。青春期后绝大多数异位肾上腺组织发生萎缩直至消失，只有极少数残留下来，临床上常因其他原因手术时偶然发现。异位肾上腺组织与正常肾上腺一样，也能发生结节状增生或者形成肿瘤[9]。其发生被认为是一种胚胎学缺陷。胚胎时期的肾上腺皮质本质上是由位于后腹壁尿生殖嵴和肠系膜根部之间的间皮细胞群衍生而来，肾上腺皮质的碎片被分裂开来，迁移过程中有极少数的碎片伴随发育中的性腺迁移而产生异位，因此肾上腺残余部分可能持续存在于胚胎迁移过程中的精索、睾丸附件、腹股沟和腹膜后空间等部位，亦有发生在肾、肺等部位的报道[10]。原发于胃的异位肾上腺组织非常罕见，发生在胃的肾上腺肿瘤起源并不清楚，被认为是起源于异位的肾上腺组织，其致病机制可能与不同染色体结构的突变有着密切的关系[11]。
大体检查GEAA和发生在肾上腺的皮质腺瘤类似，包膜完整，切面金黄色或灰褐色，可伴出血或坏死囊性变，笔者曾遇到1例，为发生在胃小弯侧黏膜下一直径3.0cm的包膜完整的肿块，质地中等，暗褐色。组织学上，瘤细胞胞质丰富嗜酸性，内含较多脂褐素样颗粒或泡沫样脂滴；排列成小梁状、条索状或小管样结构，间质疏松水肿，类似肾上腺的网状带细胞形成的结构；小部分区域瘤细胞较大，胞质淡染呈泡沫状，形态类似于肾上腺的束状带细胞(图3，图4)；未见坏死及核分裂象。免疫组织化学染色示：瘤细胞表达MelanA和α抑制素，而不表达嗜铬粒素A(CgA)均强烈支持肾上腺皮质起源。
鉴别诊断包括上皮样GIST、颗粒细胞瘤、黑色素瘤、血管周具有上皮样细胞分化的肿瘤(PEComa)。GIST免疫组织化学CD和DOG1阳性；颗粒细胞瘤表达S－蛋白和CD68、结蛋白等标志物；黑色素瘤表达S－蛋白和HMB45；而PEComa表达HMB45和SMA。另外还需与嗜酸细胞型类癌及转移性高分化肝细胞癌相鉴别，前者神经内分泌标记常阳性，后者上皮性标记和甲胎蛋白(AFP)、Hepatocyte阳性可资鉴别。GEAA是一种良性肿瘤，一般手术完整切除后不复发。
四、胃肠道透明细胞肉瘤样肿瘤(clearcellsar 年Enzinger首次描述发生于肌腱与腱膜的透明细胞肉瘤(CCSTA)，后来越来越多的证据表明其向黑色素细胞分化，年被重新命名为"软组织恶性黑色素瘤"。Bridge等指出，CCSTA存在涉及EWSR1－ATF1特征性染色体易位(t12；22)(q13；q12)，由于皮肤恶性黑色素瘤中缺乏这一特征性的染色体易位，目前认为CCSTA是有别于黑色素瘤的一种独立的疾病单元。年有学者描述了一种发生于十二指肠的肿瘤，表现类似CCSTA的特征。近年来，一种形态学、免疫组织化学和分子学特征与所谓的CCSTA相似，但缺乏黑色素细胞分化特征的胃肠道肿瘤被描述并命名为"胃肠道透明细胞肉瘤样肿瘤(CCSLGT)"，亦有采用"胃肠道透明细胞肉瘤"的名称。年Stockman等[12]运用免疫组织化学染色、荧光原位杂交(FISH)及电镜技术对16例CCSLGT进行重新评估，结果提示它们来源于自主神经系统相关的神经嵴起源的原始细胞，呈神经分化并完全缺乏黑色素细胞分化，建议将其命名为"恶性胃肠神经外胚层肿瘤"。
CCSLGT主要发生在空肠和回肠，偶有发生在结肠和胃的报道[13]。患者平均年龄45岁，好发于男性，男∶女＝4∶1；缺乏特异性临床表现，包括发热、体质量减轻、厌食、腹痛、血便和贫血等。发生在儿童者易出现发热和缺铁性贫血，有趣的是文献报道中2例发生于儿童的胃肠道透明细胞肉瘤之前有急性淋巴细胞性白血病的病史。
大体检查CCSLGT肿瘤多呈结节状，边界不清，切面实性，质地较韧，灰白或灰褐色，表面可有溃疡形成；直径1.8～11.0cm，平均6.0cm。组织学上，由一致的多边形、梭形或卵圆形细胞组成，胞质丰富，透亮或嗜酸性，核仁显著；纤维性间隔将肿瘤分隔成巢状或束状生长模式，甚至出现假腺样或乳头状结构(图5，图6)；常可见花环样多核巨细胞，甚至可见丰富的破骨样巨细胞，偶尔可见黑色素沉着。免疫组织化学S－蛋白%阳性，仅60%的病例表达HMB45、MelanA和小眼转录因子。近来有CCSLGT变异亚型的报道，这种新亚型无论从形态学，还是免疫组织化学上，均不伴黑色素细胞分化，仅S－蛋白阳性，而其他黑色素标志物均阴性，仅个别病例电镜观察发现有黑色素小体的存在；分子遗传学发现该亚型存在染色体2q34上CREB1基因和EWS基因的融合，而CREB1基因与ATF1基因非常接近，因此认为EWS/CREB1的融合是CCSLGT另一种新的变异亚型[14]。
CCSLGT与恶性胃肠神经外胚层肿瘤、上皮样GIST、恶性外周神经鞘膜瘤、单相型滑膜肉瘤和原发性或转移性恶性黑色素瘤组织学上有一定的相似性，仅从形态学上很难鉴别。目前的观点认为恶性胃肠神经外胚层肿瘤有神经分化但无黑色素细胞分化，而CCSLGT既没有黑色素细胞分化，也没有神经分化。利用一组免疫组织化学标志物(CD、DOG1、S－蛋白、HMB45、MelanA、神经丝蛋白、细胞角蛋白)不难与这些疾病进行鉴别，然而当存在黑色素时，从临床的角度看，鉴别恶性黑色素瘤与CCSLGT，对于选择合理的治疗方案有非常重要的临床意义，因为黑色素瘤很可能是皮肤播散性疾病的一部分。对于CCSLGT的诊断，推荐结合HE形态学、免疫组织化学，并联合分子检测明确诊断。CCSLGT是一种高度恶性肿瘤，倾向发生肝脏、腹腔淋巴结和腹膜转移，多数患者明确诊断后2年内死于疾病。
五、胃滑膜肉瘤(gastricsynovialsar 滑膜肉瘤是一种未知起源、具有上皮和间叶双向分化的恶性肿瘤，出现(X；18)(p11；q11)染色体易位，形成特征性的SYT－SSX融合基因。主要发生在年轻人的四肢，胃肠道者少见，而原发性胃滑膜肉瘤更加罕见，英文文献中共检索到24例报道，男性12例，女性12例；年龄29～68岁，平均45岁，中位年龄48岁。临床表现多为上腹部疼痛不适、柏油样便等[15]。
大体检查，多发在胃体和胃底部，偶发生于胃窦或胃食管交界处，瘤体直径0.8～16.0cm，多结节或单结节状，表面凹凸不平，可有溃疡形成，位于胃黏膜下或浸润胃壁全层，切面灰白灰红，鱼肉状，伴或不伴坏死。组织学上，文献报道中22例为单相型滑膜肉瘤(其中2例局灶可见差分化成分)，仅2例为双相型，镜下表现与发生在软组织的类似(图7，图8)。明确诊断要通过免疫组织化学和荧光原位杂交(FISH)或逆转录聚合酶链反应分析。
单相型滑膜肉瘤以梭形细胞成分为主，生长模式类似于GIST、平滑肌瘤/肉瘤、神经鞘瘤、肉瘤样癌等，而双相型与癌肉瘤或者胃母细胞瘤在形态学上有重叠，癌肉瘤中两种成分的细胞异型性均较显著(图9，图10)。因单相型占绝大多数，因此与肉瘤样癌的鉴别非常有必要，CK和EMA在这两种肿瘤中均可阳性表达，而CK7、CK19和CD99对于二者的鉴别有一定的参考价值。癌肉瘤一般由癌和肉瘤两种成分混合而成，前者以腺癌和鳞状细胞癌多见，肉瘤的成分包括多形性未分化肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤等；另外癌肉瘤发病年龄较大，男性多发，预后相对较差，50%的患者一般在确诊后半年内死于疾病。
分子检测对于胃滑膜肉瘤的确诊必不可少，因其可出现特征性的t(X；18)染色体易位导致SYT－SSX基因融合，文献报道的24例中，多数存在SYT－SSX1或SYT－SSX2基因融合，仅个别病例为SYT－SSX4基因融合[15]。胃滑膜肉瘤预后相对较好，预后与肿瘤的大小、有无坏死、核分裂象计数、脉管神经累犯及是否含差分化成分密切相关。
六、淋巴瘤样胃病(lymphomatoidgastropathy) 淋巴瘤样胃病于年首次报道，是一种罕见的、病因未知的NK细胞增生性疾病，典型的免疫表型为CD3＋、CD4－、CD5－、CD8－、CD56＋。由于组织病理学上与淋巴瘤具有相似性，诊断极具挑战性。自Takeuchi等[16]首次报道以来，目前文献共报道19例，所有病例均未经任何治疗，病变均自然消退[16，17]。
内镜检查淋巴瘤样胃病与早期胃癌难以鉴别，均可出现浅表凹陷、糜烂或红斑样黏膜病变等特征。因胃肠道炎症性疾病中很少见NK细胞的存在，按照目前的诊断标准，淋巴瘤样胃病极易误诊为淋巴瘤，特别是鼻型NK/T细胞淋巴瘤，或肠病相关性T细胞淋巴瘤。淋巴瘤样胃病男女均可发病，无性别差异，文献报道的19例均无胃肠道疾病的临床表现，因其他疾病或体检胃镜检查时发现。胃镜提示浅表溃疡、红斑样黏膜或糜烂，最大径不超过1cm，多数活检均提示淋巴瘤可能性大。
组织学上，不典型淋巴细胞弥漫浸润黏膜固有层，偶尔浸润腺体上皮，类似淋巴上皮病变，形态上与黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤难以鉴别；不典型淋巴细胞中等大小，胞质丰富透亮或嗜酸性，核圆形、卵圆形或不规则核，细胞形态学有时给人一种组织细胞样特征；个别病例可见坏死，但不存在血管炎或破坏血管现象，核分裂象罕见；多数合并幽门螺杆菌感染。典型的免疫表型为CD3＋、CD4－、CD5－、CD8－、CD56＋，且细胞毒素因子，如T细胞胞质内抗原和粒酶B阳性，而EBER阴性，新近报道了2例CD3＋、CD4－、CD5－、CD8＋、CD56＋的特殊病例。
鉴别诊断包括鼻型NK/T细胞性淋巴瘤、非特指外周T细胞淋巴瘤、MALT淋巴瘤等。鼻型NK/T细胞淋巴瘤通常有血管炎和不典型淋巴细胞侵犯血管现象，坏死常见，免疫表型与淋巴瘤样胃病有重叠，然而几乎所有病例均与EB病毒感染有关；免疫表型亦不能鉴别非特指外周T细胞淋巴瘤，然而存在T细胞受体克隆性重排可鉴别两者；借助免疫组织化学不难与MALT淋巴瘤鉴别。淋巴瘤样胃病是一种模拟淋巴瘤的良性病变，不经治疗可以自愈，因此对于淋巴瘤样胃病的诊断，仔细的临床与内窥镜随访是必须的，避免过诊断造成过治疗。
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