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食物影响口服药物吸收的研究进展
Progressinresearchofeffectsoffoodonoraldrugabsorption
作者
陈艳君，刘梅，靳倩，高春生
河南大学药学院
国家知识产权局专利局专利审查协作天津中心，
军事医学科学院毒物药物研究所
摘要
口服给药是最常用，最方便和最安全的一种给药方式，药物经口服后首先被胃肠道吸收进入血液循环之后才能发挥治疗作用，其中药物剂型、处方中药物形态与赋形剂、胃肠道生理状况和食物成分、以及肝首过效应等代谢系统都将会对口服药物的吸收造成影响。
特别是食物对口服药物吸收的影响，主要表现为直接影响和间接影响。食物与药物间的这种相互作用最终会导致药物吸收的延缓，减少或者增加，当然也有不影响药物吸收的情况。
因此，探讨食物对口服药物吸收的影响非常必要。本文综述了近年来食物对于口服药物吸收和生物利用度的研究进展。
正文
口服给药是最常用、最方便、最安全的给药途径，口服药品长期占据临床用药的主导和主体地位。
然而，口服药物首先要被胃肠道吸收才能起效，这个过程非常复杂，会受到诸如药物理化性质，药物剂型类型(例如片剂，胶囊，液体制剂等)以及胃肠道生理环境等因素的影响。
如图1所示，药物被口服后，制剂会在胃肠道内崩解，崩解的过程中会受到诸如药物溶解度、pKa、胃肠道pH等因素的影响;崩解的药物会经过胃排空和小肠转运等过程，在此期间，会受到年龄、食物成分等因素的影响，而药物降解、络合或者沉淀均会减少吸收从而降低药物的生物利用度;药物经过肠膜时会受到药物的亲油性、溶解度、胃肠道pH等因素的影响;药物进入门静脉的过程中会受到转运蛋白和小肠代谢的影响，比如小肠代谢可能会减少口服药物的吸收;药物经过肝静脉而最终进入体循环，经过肝静脉会受到肝代谢的影响，肝代谢会减少口服药物的吸收和生物利用度。
其中，胃肠道中的食物对上述药物吸收的各个环节均能产生影响作用。比如，食物可能会影响胃肠道中药物的溶出度和崩解时限;食物也可能会影响药物吸收的生物转化过程等。
一般来说，食物主要通过直接方式和间接方式来影响口服药物的吸收。当然也存在一些特殊药物即食物不会改变药物的吸收和生物利用度:这些特殊药物在禁食和过饱状态下，药物吸收的程度和速率会减少甚至不会改变。
特殊药物包括:①在胃肠道不受食物诱导的生理变化影响的药物(如阿普唑仑)即非pH依赖性释放的药物。②在胃肠道能够完全或者快速吸收的药物(如非那雄胺)。③在胃肠道的吸收不受地点影响的药物(如比卡鲁胺)。
相应地，这类药物在服用时不用考虑食物的影响，因为食物不会显著影响它们的吸收。
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食物对口服药物吸收的直接影响
1.1药物剂型的影响
食物与药物剂型成分之间的相互作用在缓控释制剂中是很常见的。食物诱导的生理变化(比如胃肠道pH和胃肠道转运时间的变化)会受到药物释放和各制剂成分之间的影响，随之就会影响口服药物的吸收和生物利用度。
例如，在摄入食物之后，胃内pH值的升高可能会导致药物过早释放或降解;药物降解的原因是肠溶衣剂型的药物成分会导致其生物利用度降低。
1.2食物成分与药物的络合作用
药物与食物成分结合之后，口服药物吸收的程度会随之减少。如四环素类、环丙沙星、诺氟沙星这样的药物与含有铁或钙的食物(比如乳制品)会形成复杂的且不溶解不能吸收的物质，从而降低其生物利用度。
例如，当健康个体服用mg的诺氟沙星片剂并且与牛奶或者酵母乳共同服用时，会导致生物利用度(AUC)和最大血药浓度(Cmax)大约降低50%。不含钙的果汁与环丙沙星共服时，AUC和Cmax分别为41%和23%，而当环丙沙星与高钙的果汁共同服用时，各自的AUC和Cmax会分别降低21%和22%。
胆汁酸的分泌对药物的吸收有着双重的作用。一方面，亲水的药物分子与胆汁酸的络合作用会导致药物在胃肠道内的吸收和生物利用度显著的降低。像纳多洛尔和阿替洛尔这样的亲水性β受体阻断剂还会发生迟发效应。
在一项交叉研究中，Barnwell等研究了同不包含胆汁酸成分的制剂相比，健康个体服用含有胆汁酸成分的阿替洛尔制剂时其AUC和Cmax会分别降低30%和28%。
另一方面，胆汁酸也会通过胶束的增溶作用来增强像环孢素和阿苯达唑这样的亲脂性药物的吸收和生物利用度。
1.3食物对处方中药物粒子大小的影响
处方中药物的粒子大小可能会影响口服药物的吸收。例如，当把一般的异维a酸与食物共同服用时，药物的吸收会显著的增加;然而，微粉化后的异维a酸与一般异维a酸相比，更能提高药物的生物利用度，而且受食物的影响较小。
药物经过微粉化之后，随着粒径的减小，其表面积会随之增加，由此看来，随着药物溶出度的提高，其生物利用度也会随之增加。
1.4食物对制剂赋形剂的影响
制剂赋形剂能使食物的吸收效应更加复杂化。制剂赋形剂(比如甘露醇)能改变小肠的转运时间，其他的制剂赋形剂(如聚山梨酯80、吐温80、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇-)可能会通过抑制P-糖蛋白和其他的转运蛋白来影响药物的吸收。然而，这些制剂赋形剂对人类口服药物吸收的影响有待进一步研究。
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食物对口服药物吸收的间接影响
2.1食物对胃肠道pH的影响
据文献报道，虽然饭后胃酸分泌增加，但由于食物中成分的稀释和缓冲作用，胃液的pH仍然会暂时升高。饭后60～90min，胃液的pH一般＞3(最高pH＞5)。
胃排空后，胃液的pH会逐渐下降到空腹时的状态。饭后胰液的分泌速率也大大增加，可使碳酸氢盐的分泌速率增大，造成进食后十二指肠pH暂时升高。
胃肠道pH的变化可能会进一步影响药物的溶出度和溶解度，药物释放以及药物的稳定性。
2.1.1药物的溶出度和溶解度
提高胃的pH值除了要增加弱酸性药物在体内的溶解度，还要降低弱碱性药物在体内的溶解度。文献报道pH值的升高会使口服药物的吸收降低进而使药物的溶解度显著的降低并且会使已溶解的部分药物析出。
例如，健康个体服用mg剂量的伊曲康唑(低水溶性的弱碱性药物，pKa=3.7)会使口服吸收显著的降低，且使AUC和Cmax分别降低70%和66%。
Carver等研究了患有艾滋病(humanimmunodeficiencyvirussufferers，AIDS)患者把弱碱性药物英地纲韦与高蛋白食物共同服用时，药物的析出可能会促进生物利用度的降低。
胃内pH值的升高会降低水溶性差的弱碱性药物的溶解度。然而，当药物是亲脂时，这种效应就可能会被胆汁介导的增溶作用所抵消甚至增加在胃内的转运时间。
如，在脂质负荷后服用水溶性差的抗癫痫药物苯妥英就会导致狗的吸收增加，增加部分取决于用餐之后胰腺的增强和胆汁分泌之后药物溶出度的增加。
2.1.2药物释放
用于片剂包衣的聚合材料是具有pH依赖性的，因此，pH值可能会影响药物的释放。
Ogata等研究了在人体中糖包衣的甲硝唑片随着胃肠道pH值的升高其生物利用度会随之降低。大部分肠溶衣材料的溶解度都是具有pH依赖性的。因此，胃内pH值的升高或者小肠内pH值的降低都可能会导致药物在胃内过早降解或阻碍药物在小肠的释放。
Qureshi等研究了同时服用2种不同的肠溶衣材料奥美拉唑和酮洛芬片剂时，酮洛芬的达峰时间(Tmax)变短而Cmax变高，这可能就是由于药物在胃里的过早释放所导致的。
在持续释放的骨架片中胃肠道pH的变化可能会影响药物的释放。例如，来自于不同藻酸盐的骨架片的释放是具有pH依赖性的，并且在酸性环境中的释放会变得更加持久。
Koparkar等研究了钙盐在体外溶解的程度比当pH值增加到pH=1，2时要少8～9倍。因此，含有这些辅料的药物的溶出度将会影响胃肠道的pH值。
2.1.3药物稳定性
提到口服生物利用度，药物在胃肠道中的稳定性是一个至关重要的因素。红霉素、青霉素G和地高辛这些对酸敏感的药物容易受到胃内容物酸性pH值的影响。因此，胃内pH值的变化会影响药物降解的程度，进而导致口服生物利用度的变化。
Cohen等研究了预处理奥美拉唑之后胃液酸度对地高辛生物利用度的影响，通过抑制胃酸的分泌来提高地高辛的生物利用度，或者通过使用五肽胃泌素刺激胃酸的分泌进而来减少地高辛的生物利用度。
由于它们在胃里的转运时间变长，所以，在胃液中不稳定的药物当与食物共同服用时将会减少药物的生物利用度。因此，防止药物在胃内不被降解，不仅有利于生物利用度的提高，而且能够降低给药剂量，从而降低治疗成本，特别是对一些与经济状况密切相关的疾病至关重要，例如AIDS。
Shyu等研究了8名男性在早餐后服用地达诺新咀嚼片时的AUC和Cmax会分别降低47%和54%;这是由于与食物共同服用时，药物的降解会随着胃潴留的增加而增加，最终导致药物的生物利用度降低。
2.2食物对胃肠道转运时间的影响
胃肠道的转运时间是由胃肠道的蠕动模式决定的，在禁食和过饱之后其蠕动模式都会改变。在禁食这样的状态下，胃肠道的转运时间是由移行肌电复合波(themigratingmyoelectric北京中科白癜风医院刘云涛白癜风如何治疗最好
